NEUROBLASTOMA: GRUPO DE ALTO RIESGO.
SITUACION ACTUAL
Dra. Adela Cañete. Dra. Victoria Castel.
Grupo de Neuroblastoma. Sociedad Española de Oncología Pediátrica
Correspondencia:
Dra. Adela Cañete
Unidad de Oncología Pediátrica
Hospital Infantil La Fe
Avda de Campanar 21
46009 Valencia
correo electrónico: canyete_ade@gva.es
RESUMEN: Se exponen el diseño y los resultados de los dos protocolos nacionales de la Sociedad Española de Oncología Pediátrica para el tratamiento de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo. Se han tratado con estos dos estudios 143 pacientes, con una supervivencia global de 0.24 y 0.30 respectivamente.
PALABRAS CLAVE: Neuroblastoma. Megaterapia. Supervivencia
SUMMARY: The Spanish Society of Pediatric Oncology has conducted two studies for diagnosis and treatment of high-risk neuroblastoma. Their design and results are analyzed. 143 patients have been treated acording to them, with an overall survival of 0.24 and 0.3 respectively.
KEY-WORKD: Neuroblastoma. Megatherapy. Survival.
INTRODUCCION: Los avances en el tratamiento de los tumores malignos infantiles han llevado a una mejoría espectacular en las tasas de curación de la mayor parte de neoplasias pediátricas en los últimos 20 años. Una de las excepciones es el neuroblastoma (NB) de alto riesgo, considerando como tal a aquel que se presenta con metástasis a distancia (sobre todo médula ósea y óseas) en niños mayores de 1 año y a aquel, que siendo localizado, presenta determinadas alteraciones genéticas ( amplificación del oncogen Nmyc superior a 10 copias). En la década de los años 80, la introducción de dosis altas de cisplatino y VM-26 en el tratamiento quimioterápico estandar (ciclofosfamida, doxorrubicina,vincristina) de estos pacientes pareció mejorar la tasa de respuesta inicial, pero sin embargo la supervivencia a largo plazo no se modificó. La megaterapia con rescate de progenitores hematopoyéticos, la incorporación de terapia metabólica con MIBG, el uso de quimioterápicos eficaces a dosis más altas, la introducción de la terapia diferenciadora con ácido retinoico, etc.. han sido propuestas que se han ido incorporando desde entonces. En el momento actual, la supervivencia global de estos pacientes oscila entre 20 y 30% según los diferentes grupos cooperativos, siendo el grupo americano, CCG, el que acaba de publicar los resultados más esperanzadores. En nuestro país, la Sociedad Española de Oncología Pediátrica inició en 1987 el primer estudio cooperativo nacional ( N-I-87) para el tratamiento del NB, con la participación de 20 hospitales; se completó en 1992, fecha en la que se abrió el segundo estudio nacional (N-II-92), que acaba de cerrarse en 1999. Presentamos la estrategia terapéutica en ambos estudios y los resultados obtenidos con ella, que son similares a los publicados por otros grupos internacionales. Ambos estudios han sido prospectivos, no randomizados, ya que el número total de pacientes españoles no es suficiente para hacer una correcta randomización. También en ambos estudios, la estrategia terapéutica global ha sido similar (fig.1): quimioterapia de inducción (QI) que permita disminuir el tamaño del tumor primitivo y controlar las metástasis a distancia, cirugía del tumor primitivo y si se consigue la remisión completa o buena remisión parcial, seguir con un tratamiento de mantenimiento para mantener esta. En ambos estudios, sobre todo el segundo, se ha tenido un Centro de Referencia Nacional para los estudios biológicos y se ha evaluado a los pacientes de forma similar en todos los centros, siguiendo a partir de 1990 las recomendaciones internacionales (INSS e INRC).
N-I-87: En la quimioterapia de inducción se introdujo el cisplatino y VM26 a dosis altas. Tras la cirugía sobre el tumor primitivo, se dejaba a los centros la posibilidad de elegir entre una de estas tres terapias: 1/quimioterapia a altas dosis con tranplante autólogo de médula ósea, 2/ poliquimioterapia de mantenimiento, 3/ I131 – MIBG a dosis terapéuticas. Entre Octubre de 1987 y Abril de 1992, se diagnosticaron 63 pacientes con NB estadio 4 mayores de 1 año, en 20 hospitales participantes en el estudio. Se excluyeron 2 pacientes por datos incompletos y 1 por fallecer antes del inicio del tratamiento, dejando evaluables a 60 pacientes en total. Todos los niños recibieron la QI, que produjo alguna respuesta en el tumor y metástasis en 40 pacientes. Se obtuvo la remisión completa (RC) en 6 pacientes, muy buena remisión parcial (MBRP) en 21, remisión parcial (RP) en 13. La enfermedad permaneció igual (EE) en 5 niños y en 13 progresó rápidamente (PE) durante la quimioterapia. Tres niños abandonaron la quimioterapia tras el tercer y cuarto ciclo, cuando estaban con EE y PE, y se consideraron fallos para la evaluación de la respuesta. Las metástasis desaparecieron después de la quimioterapia en 33 pacientes (57%), las metástasis con menor respuesta a la quimioterapia fueron las óseas. Se pudo realizar cirugía en 43 pacientes, obteniendo una resección completa en 13 pacientes, con resto microscópico en 10 y macroscópico en 19. En uno no se encontró tumor residual. Hubo 17 pacientes en los que no se practicó la cirugía (2 por tumor primario desconocido, 11 PE, 2 EE, 2 fallecieron antes por complicaciones tóxicas). Hubo 4 complicaciones quirúrgicas ( 1 fístula biliar, 1 isquemia renal aguda con nefrectomía posterior, una IRA, 1rotura tumoral ). Los niños que alcanzaron RC, MBRP, PR se trataron con poliquimioterapia de mantenimiento ( 30 pacientes ) o TAMO ( 11 pacientes ). Además 9 pacientes recibieron irradiación local por quedar resto macroscópico tras la cirugía.
De los 60 niños incluidos, 44 fallecieron 25 días a 47 meses después del diagnóstico, siendo las causas de la muerte 4 complicaciones ( sepsis, insuficiencia renal aguda, complicación hemorrágica y otra quirúrgica ) y los restantes 40 pacientes fallecieron por la progresión de la enfermedad. Diecisiete niños están vivos, 15 libres de enfermedad, 76 a 113 meses tras el diagnóstico. La probabilidad de supervivencia (SG) de todo el grupo a los 48 meses es de 0.24 y de supervivencia libre de enfermedad (SLE) es de 0.19. La mediana del tiempo de supervivencia es de 18 meses. De los pacientes que recibieron TAMO ( n=11) 7 viven, 1 falleció por complicación hemorrágica y 3 recayeron a los 16, 17 y 20 meses del diagnóstico. Su SG es de 0.64. Por el contrario, en el grupo tratado con poliquimioterapia (n = 30 ) , la enfermedad ha progresado o han recaído en 18 casos, entre 7 y 47 meses del diagnóstico, con una SG de 0.29. Al comparar la supervivencia de los pacientes que respondieron ( RC, MBRP, RP ) con los que no respondieron al tratamiento inicial ( EE, PE ), las diferencias son estadísticamente significativas ( p< .001). En cuanto a la toxicidad a largo plazo, 4 niños han presentado hipermagnesiuria, en uno asociado a hipercalciuria. Se ha observado pérdidad auditiva en 2 niños. No ha habido hasta el momento tumores secundarios.
N-II-92: En este estudio se intentó aumentar la supervivencia de nuestros pacientes al aumentar el número de buenos respondedores al tratamiento. Para ello, se introdujeron modificaciones importantes: Por ejemplo, el análisis del N-I-87 mostró una tasa de PE durante la QI elevada. Además, aunque no alcanzó significación estadística por el escaso número de pacientes, el TAMO se perfilaba como un tratamiento de consolidación más adecuado. Estos hechos, junto con estudios que mostraban la importancia de la intensidad de dosis ( mantener una intensidad quimioterápica importante durante un determinado período de tiempo ), llevaron a los siguientes cambios :
1- Se introdujeron dosis elevadas de ciclofosfamida y carboplatino en la QI.
2- Se acortó la duración de la QI mediante la introducción de ciclos de cisplatino y VM26 entre los de ciclofosfamida y carboplatino, para mejorar su tolerancia. Se incorporó el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos para facilitar la recuperación hematológica y poder mantener la intensidad terapéutica.
3- Se recomendó el TAMO como tratamiento de consolidación despues de la cirugía.
4- Se evaluaron a todos los pacientes siguiendo los criterios del INRC.
Este estudio incluyó no sólo estadios 4 sino también otros pacientes considerados de alto riesgo, fundamentalmente por el hallazgo de un número de copias del oncogen N-myc mayor de 10 en el tejido tumoral. Por ello, se recomendó el envío de muestra en fresco del tumor al Centro de Referencia Nacional en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina de Valencia para el estudio de dichos factores pronósticos.
Entre Junio de 1992 y 1999, se han incluido 83 pacientes ( 72 estadios 4 mayores de 1 año , 6 estadios 3 con amplificación del N-myc y 5 estadios 4 en lactantes con amplificación de N-myc ). En 72 casos se obtuvo material tumoral al diagnóstico, bien por biopsia ( n=60), resección ( n=7 ), 2 por laminectomía y 3 por punción-aspiración con aguja fina. Once niños se dianosticaron por el hallazgo de infiltración en médula ósea y aumento en la excreción de catecolaminas. Un 95% de las muestras se remitieron al centro de referencia, siendo adecuadas para estudio la gran mayoría (n=67).
De los 83 pacientes, 3 fallecieron precozmente por fallo multiorgánico antes de comenzar la quimioterapia y los otros 80 recibieron la QI, pudiendose evaluar la respuesta a la misma y su toxicidad. La QI se administró entre 87 y 155 días ( media: 11.6 días). En el 35% de los pacientes se pudo realizar en el tiempo previsto o incluso menos, mientras que en el otro 65% se retrasó más de siete días sobre lo previsto inicialmente. La toxicidad más frecuente fue hematológica ,seguida de la infecciosa. Hubo una muerte por reacción anafiláctica severa al VM-26 y 2 debidas a sepsis en períodos de neutropenia. No hubo otras toxicidades agudas graves.
Al final de la QI, 9 de 66 pacientes todavía tenían infiltración en médula ósea y la I123-mIBG era positiva en 25/65 casos ( 38% ). Se practicó cirugía diferida en 60 pacientes, con resección completa o casi completa en 49 ( 80% ). Si se evalúa conjuntamente la QI y la cirugía, el 90% de los pacientes presentaron una respuesta, con 39 niños en los que se consiguió la RC o MBRP ( 53% ). Se administró radioterapia local en 19 pacientes. EN cuanto al tratamiento de consolidación, 49 recibieron un transplante autólogo de médula ósea o progenitores hematopoyéticos de sangre periférica, sin purga “exvivo” de la médula ósea o producto de leucaféresis. Dieciseis recibieron poliquimioterapia de mantenimiento y 3 MIBG a dosis terapéuticas. El tiempo total de tratamiento fue corto para la mayoría de los pacientes, ya que los niños transplantados finalizaron el tratamiento en 5 a 6 meses tras el diagnóstico.El tiempo de seguimiento de todo el grupo oscila entre 1 y 87 meses, con una mediana de 33 mesess.
Ha habido 8 recaídas locales y 36 metastáticas, la mayoría en médula ósea y en hueso; se han presentado 5 pacientes con metástasis cerebrales en la recaída ( 3 aisladas ) y 1 en pulmón. Todas las recaídas excepto 2 han aparecido estando los pacientes fuera de tratamiento, oscilando la aparición de la recaída entre 11 a 51 meses después del diagnóstico, media de 19.4.
Han fallecido 54 pacientes, 44 de su enfermedad, 4 debido a complicaciones post-TMO, 3 por fallo multiorgánico inmediato tras el diagnóstico, 2 por infecciones durante la quimioterapia de mantenimiento y 1 por anafilaxia a VM-26. La probabilidad de supervivencia global y libre de acontecimientos a 48 meses es 0,30 (DS =.02). No se han detectado diferencias estadísticamente significativas en supervivencia global o libre de enfermedad en función del tipo de metástsis al diagnóstico ( hueso, médula ósea, otras ) (p< 0,75), ni según el tratamiento de consolidación recibido (TMO frente a quimioterapia convencional) (p< 0.08). En el análsis multivariante, sólo la edad por debajo de 1 año (p<0.02) y el índice de DNA (p<0.03) tienen significación en la supervivencia libre de acontecimientos. La amplificación del N-myc tiene una tendencia a la significación en la supervivencia global (p<0.06).
Nuevos estudios: el futuro: Si bien la supervivencia global no ha mejorado espectacularmente como ha ocurrido en otras neoplasias pediátricas, hemos conseguido con el segundo estudio duplicar el tiempo medio de supervivencia de nuestros pacientes ( de 18 meses en el primer estudio a 33 en el segundo) y la mayor parte de recaídas en el N-II-92 han sido fuera de tratamiento. Estos hechos han tenido repercusiones importantes en el diseño de los nuevos estudios (N-AR-99), abierto en septiembre de 1999:
1.- Seguimos intentando aumentar el número de respondedores a la QI mediante la introducción de las mismas drogas que en el N-II-92, y a las mismas dosis pero en infusión continua, basándonos en los estudios americanos de principios de los 90 y en nuestra propia experiencia en el tratamiento de los pacientes que recaen o refractarios.
2.- El TMO se ha consolidado a nivel internacional y nacional como el tratamiento más importante después de la QI y cirugía diferida. Sin embargo, es obvio que es insuficiente y como han demostrado otros grupos se hace necesario la introducción de nuevas terapias tras el TMO. La terapia diferenciadora con ácido retinoico a dosis altas ha mostrado eficacia según los estudios de Matthay y ha sido incorporada al nuevo protocolo nacional. Existen otras terapias biológicas en investigación como la administración de interleukina-2 y anticuerpos monoclonales anti-gangliósidos, que pueden ser de utilidad a la hora de erradicar los clones tumorales persistentes tras la QI y TMO.
3.- Se hace necesario el estudio más profundo de la respuesta al tratamiento mediante el análisis de enfermedad mínima residual, puesto que es obvio que nuestra definición de “remisión completa” en el momento actual es imperfecta. Para ello, se ha puesto en marcha un estudio nacional para la evaluación de enfermedad mínima residual en médula ósea y en producto de leucaféresis mediante biología molecular e inmunofluorescencia. Consiste en la determinación en dichas muestras de genes propios de células de Neuroblastoma (Tirosin-hidroxilasa, GAGE, MAGE) y de gangliósidos GD2.
BIBLIOGRAFIA:
- Castel V, Navajas A, García-Miguel P y cols. Stage IV neuroblastoma in children over 1 year of age: results of a cooperative study using high-dose cisplatin-VM26 and cyclophosphamide-doxorrubicin as initial therapy. I J Pediatr Hematol/Oncol, 1995; 2: 255-262.
- GM Brodeur, J Pritchard, F Berthold et al. Revisions of the International Criteria for Neuroblastoma Diagnosis, Staging and Response to Treatment. J. Clin. Oncol 1993; 11: 1466-1477