“Nuevos usos de los corticoides en la Infancia”

Jurado Ortiz A., García del Río M., y García Martín FJ.

Cátedra y Departamento de Pediatría.

Hospital Materno Infantil. Málaga

La formación de la corteza suprarrenal se inicia entre la quinta y sexta semana de vida embrionaria a partir de la proliferación de células procedentes del peritoneo dorsal, cuando estas células son ya estructura independiente situada en retroperitoneo, células cromafines procedentes de ganglios simpáticos paravertebrales y paraaórticos emigran al interior del primitivo cortex constituyendo la médula suprarrenal.

               A partir del nacimiento la corteza sufre una serie de modificaciones diferenciándose pronto tres capas histológicamente distintas: glomerular, fascicular y reticular. La corteza suprarrenal produce tres tipos de hormonas cuyo núcleo común es el ciclopentanofenantreno: hormonas sexuales, glucocorticoides y mineralocorticoides, todas ellas derivadas del colesterol que puede proceder de la ingesta calórica  o ser sintetizado a partir del acetato y del coenzima A (Acetil CoA), el 80% se obtiene de las lipoproteinas plasmáticas; la conversión del colesterol en los diversos esteroides comporta la acción de una serie de enzimas que pertenecen en su mayoría a la familia de las de la proteínas citocrómicas (1)

Los glucocorticoides (cortisol, cortisona y corticosterona) que se denominan así por su efecto sobre los hidratos de carbono al estimular la glucogénesis hepática a partir de las proteínas tiene además una serie de accionbes sobre otros órganos o sistemas. A nivel oseos estimulan la reabsorción de la matriz y la liberación de calcio; en riñón aumentan el filtrado glomerular, favorecen la reabsorción de sodio y la eliminación de potasio tambien aumentan la excreción renal de calcio y disminuyen su absorción intestinal; actuan sinérgicamnte con algunas catecolaminas  contribuyendo  al mantenimiento del tono arteriolar y de la presión arteria; sobre el sistema inmunitario tienen una acción básicamente depresora; tienen propiedades antialérgicas y antiinflamatorias y sobre el sistema hematopoyético inducen  linfo y eosinopenia, neutrofilía y policitemia. En la Tabla I se muestra la comparación entre distintos corticoides. 

La producción de cortisol oscila entre 12-15 mg/m²/día que en situaciones de stress aumentan entre dos y cuatro veces más. El 95% del cortisol va unido a proteínas, el 70% a la transcortina y el resto, con menor afinidad, a albúmina y hematíes; sólo la fracción que circula libre es biologicamente activa. La vida media del cortisol es de 60-80 minutos y se metaboliza fundamentalmente en el hígado pasando a cortisona, por la orina se puede eliminar en forma libre o como tetra o dihidro colesterol u otros derivados, los metabolitos del cortisol se valoran con la determinación de 17-hidroxiesteroides urinarios.

Desde 1.930 se conoce que la secreción suprarrenal de cortisol  está regulada por un péptido de origen hipofisario: ACTH constituido por 39 aminoácidos y que tiene una vida media de 7-12 minutos (el ACTH hipofisario es un producto derivado de la proopiomelanorcortina (POMC), péptido  de 241 aminoácidos  cuyo gen está localizado en el cromosoma dos, a partir de la POMC se generan varios péptidos por procesamiento translacional: lipoproteinas, MSH (melanocyte stimulating hormona), b endorfina y ACTH. La secreción de ACTH se estimula por un péptido de origen múltiple (cerebro, hígado, pancreas, testículo, placenta, pero esencialmente hipotalámico conocido por CRH (corticotropin releasing hormona) estando localizado su único gen el cromosoma 8. Existen otros factores que así mismo regulan la secreción de ACTH como arginina, vasopresina o catecolaminas entre otros. El retrocontrol del eje CRH-ACTH-Cortisol queda establecido por la acción por la acción inhibidora de los glucocorticoides sobre la síntesis y secreción de CRH, ACTH y arginina vasopresina.

En la época neonatal las indicaciones de los corticoides son múltiples aunque su uso está siempre limitado a sus efectos secundarios graves y a sus complicaciones potenciales asociadas y frecuentes en esta edad, entre los más importantes: hiperglucemia; aumento de la presión arterial, efecto secundario frecuente pero transitorio pero que puede tardar algún tiempo en normalizarse(2).; alteraciones en el eje hipotalamo-hipofisario-suprarrenal supeditado a dosis y duración del tratamiento; el crecimiento físico se compromete con el tratamiento con dexametasona y se asocia a una disminución del factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1) y a su proteína transportadora; en experimentación animal se ha descrito retraso en la alveolarización; y aumento de lesiones periventriculares en los recien nacidos de muy bajo peso que se trataron con dexametasona para profilaxis de displasia broncopulmonar (DBP).

Como hemos comentado son múltiples las indicaciones de los corticoides, aunque en muchas su uso es casi testimonial y en otras aún se discuten sus riesgos/beneficios, entre las más iportantes podemos valorar:

Hipoglucemia; hipercalcemia; crisis tireotoxicas; patologia suprarrenal; sepsis y meningitis; toxoplasmosis congenita, si existe evidencia de proceso inflamatorio; enterocolitis necrotizante, el efecto de los corticoides en esta patología puede deberse, entre otras cosas, a la aceleración del desarrollo de la barrera intestinal y a la regulación de la respuesta inflamatoria (está demostrado que el PAF desempeña un papel muy importante como mediador inflamatorio en la lesión intestinal y  la dexametasona sería beneficiosa al reducir la actividad de la acetiltransferasa que sintetiza PAF(3); edema cerebral si es secundario a tumores o abscesos, no se recomienda en el edema cerebral secundario a asfixia perinatal  ya que no reduce el daño causado por isquemia focal; enfermedades hematológicas como enfermedad hemolitica, neutropenias,  trombocitopenias o leucosis; enfermedad injerto contra el huesped; miocarditis; en el síndrome de hipotensión grave refractario del gran prematuro actualmente se valora el tratamiento con corticoides (hidrocortisona) ya que existen estudios que señalan que los recién nacidos de madres que recibieron tratamiento prenatalmente con corticoides padecían menos hipotensión que aquellos cuyas madres no lo habían recibido y existen trabajos que demuestran mejoría de dicha hipotensión con el tratamiento corticoideo junto a otros que indican que el tratamiento con dopamina o corticoides tienen la misma efectividad (4); traqueobronquitis necrotizante; y extubacion, la dexametasona, reduce las reintubaciones, pero debido a sus efectos secundarios, documentados y potenciales, parece razonable restringir su uso a situaciones de riesgo importante de edema postextubación, en casos de intubaciones repetidas, traumáticas o prolongadas.

               Pero quisiera considerar más detenidamente la DBP en su aspecto preventivo considerando como un paso importante en neonatología el uso de corticoides prenatales  para acelerar la maduración pulmonar en el recién nacido pretérmino (5), en el servicio de obstetricia de nuestro hospital se emplea ante la amenaza de parto prematuro entre las 26 y 34 semanas de gestación betametasona una dosis de 24 mg repitiendo, si es preciso, cada semana 12 mg hasta el momento del parto, en la actualidad están en discusión estas dosis sucesivas.

La enfermedad pulmonar crónica (EPC) del RN continúa siendo un problema clínico importante, ya que la mayor incidencia de RNMBP hace que aumenten los episodios de dicha patología. También es cierto que el mejor manejo del pretérmino, tanto prenatalmente (esteroides prenatales…) aunque la profilaxis y mejor manejo de la DBP hace que este cuadro haya modificado su gravedad y suela ser más leve. Uno de estos tratamientos es la administración de esteroides postnatales que poseen una serie de mecanismos de acción favorables. Así, además de su potente acción antiinflamatoria, aumentan la síntesis de surfactante, estabilizan las membranas celulares y lisosómicas, inhiben síntesis de prostaglandinas y leucotrienos, disminuyen el flujo de los PMN al pulmón e impiden la agregación de ellos en la microcirculación pulmonar, aumentan la actividad beta adrenérgica, inducen broncodilatación, aumentan en el suero la concentración de retinol, reducen la producción de elastasa, de factor de necrosis tumoral e interleuquinas, disminuyen la permeabilidad vascular, reducen el edema pulmonar, pueden aumentar la síntesis de los fermentos antioxidantes, inducir el cierre del ductus y aumentar la diuresis; así mismo, pueden reducir la síntesis de colágena, aunque para algunos esto puede ser estimulante o desalentador, dependiendo de que dicha síntesis se relacione con fibrosis o con desarrollo pulmonar normal. En la Tabla II se indican algunos de los mediadores de la inflamación, sus funciones, cómo se encuentran en la DBP y la acción de los esteroides sobre ellos.

Se podría indicar que el entusiasmo actual en el uso de corticoides para evitar o tratar la DBP debería ser frenado hasta que se tengan verdaderos conocimientos de los riesgos/beneficios, y su indicación debería quedar reducida a los RN con alto riesgo de DBP con respirador y oxígeno; o siguiendo a Bancalari (6):. Hay evidencia suficiente de que la administración sistémica de esteroides en RN, que son dependientes del ventilador o de oxígeno, facilita la interrupción de la ventilación mecánica y posiblemente reduce la duración de la terapia con oxígeno y la incidencia de enfermedad pulmonar crónica severa. Un efecto similar puede ser obtenido cuando se administra en el primer día de vida a RN con severa dificultad respiratoria, que requiere ventilación mecánica, pero los datos son menos concluyentes. No hay evidencia clara de que esta terapéutica reduzca la estancia hospitalaria ni la mortalidad. La administración sistémica de esteroides se asocia frecuentemente con efectos secundarios agudos y ocasionalmente tardíos. La terapéutica con esteroides no mejora la evolución neurológica a largo plazo y hay alguna evidencia sugiriendo que puede empeorar con este tratamiento. Por esto el uso de esteroides en el RN pretérmino debería considerarse todavía experimental y deberían indicarse con un conocimiento claro de sus efectos secundarios. La administración de los esteroides inhalados, necesitan mas estudios relativos al método de administración, eficacia y efectos secundarios antes de que ellos puedan recomendarse como terapéutica de rutina para impedir o tratar la enfermedad del pulmón crónico.

Es complicado conocer los posibles efectos del tratamiento con corticoides postnatales a largo plazo ya que los estudios realizados critican básicamente al resultado en de la DBP y no al seguimiento de estos recién nacidos siendo necesarios estudios más amplios a este respecto.

Desde el punto de vista de las enfermedades infecciosas hay pruebas de que el daño cerebral en la meningitis bacteriana depende de la activación de la respuesta inflamatoria del huésped por algunos productos bacterianos, que actúan sobre los monocitos, macrófagos cerebrales, células endoteliales y otras células de estirpe monocitaria, induciendo la secreción de citoquinas como la interleuquina I (IL I) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa).  Estas citoquinas producen alteraciones del endotelio capilar y del metabolismo del ácido araquidónico dando lugar a la secreción de prostanoides y leucotrienos.  Todos estos fenómenos conducen a un aumento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica:  edema cerebral vasogénico y citotóxico: incremento de la presión intracraneal:  reducción de la presión de perfusión cerebral, isquemia e hipoxia cerebral: alteraciones (aumento al principio y disminución cuando avanza el cuadro) y pérdida de la autorregulación del flujo cerebral (FC): y descenso de la glucosa y del pH y elevación del lactato en LCR. La administración de antibióticos bactericidas puede exacerbar la respuesta inflamatoria.  En meningitis experimentales en conejos, se ha demostrado que una dosis de ceftriaxona aumenta, por lisis bacteriana, la concentración de lipopolisacárido (LPS) y TFNa en el líquido cefalorraquídeo.  Esto se asocia con un incremento del número de células, disminución de glucosa y concentraciones más elevadas de proteínas y lactato (7).

Los corticoides ejercen presuntamente su efecto beneficioso bloqueando la producción de citocinas por los monocitos y macrófagos.  Además inhibe a la fosfolipasa A₂, disminuyendo la producción de prostanoides y leucotrienos. Tambien reduciría el edema cerebral, la hipertensión endocraneal y la respuesta inflamatoria meníngea.                            

Diversos estudios publicados desde 1988 demuestran al menos tendencias favorables en el curso y evolución de las meningitis bacterianas en niños tratados con corticoides en comparación con los tratados con placebo o no tratados: disminución de la incidencia de sordera neurosensorial en casos de meningitis por H. Influenzae  tipo b (8). Posteriormente se demostró que el tratamiento con dexametasona reduce la frecuencia de secuelas neurológicas (9) .  La primera dosis del esteroide se administró 15-20 minutos antes del antibiótico.  Los índices de inflamación meníngea, la presión de perfusión cerebral, y la concentración de TNFa y factor de activación plaquetaria fueron menores en los tratados con dexametasona 12 horas después de comenzar el tratamiento y su estado clínico a las 24 horas tambien fue mejor. Recomendando por tanto el Comité de enfermedades infecciosas de la Academia Americana de Pediatría el uso de dexametasona para el tratamiento de las meningitis bacterianas por Haemophilus influenzae tipo b (10).

En las meningitis por N. Meningitidis  y por Streptococcus pneumoniae es más difícil obtener conclusiones. El escaso número de casos incluidos no permite ningún análisis, aunque  en algunos de ellos puede observarse una tendencia favorable en los pacientes que reciben dexametasona (11-14), ante esta situación de controversia parece razonable seguir las recomendaciones actuales de la  Academia Americana de Pediatría(15):

1.      Se recomienda la dexametasona para el tratamiento de los lactantes y los niños con meningitis por H. Influenzae tipo b.

2.      Si se utiliza dexametasona se la debe administrar tan pronto como sea posible, de preferencia en el momento de la primera dosis de antibioticoterapia o poco antes de ella.  Cuando el tratamiento con dexametasona se inicia cuatro horas o más después del comienzo de la antibioticoterapia parenteral es improbable que sea eficaz.  Algunos expertos consideran que un intervalo de más de una a dos horas impide una posible eficacia.

3.      El régimen de dexametasona recomendado consiste en 0,6 mg/kg/día divididos en cuatro dosis, administradas por vía intravenosa, durante los dos primeros días de la antibioticoterapia.  También es apropiado un régimen de 0,8 mg/kg/día divididos en dos dosis.

4.      Debe considerarse la dexametasona para el tratamiento de los lactantes y los niños con meningitis neumocócica o meningocócica.  Sin embargo, su eficacia contra estas infecciones no está comprobada y algunos expertos no recomiendan su uso.

5.      Si se administra dexametasona a pacientes con meningitis neumocócica debe considerarse la repetición de la punción lumbar después de 24 a 48 horas para evaluar la respuesta al tratamiento.

6.      No debe utilizarse dexametasona en casos de meningitis no bacteriana sospechada o comprobada.  Si la dexametasona había comenzado a administrarse antes de efectuar el diagnóstico de meningitis no bacteriana, debe suspenderse.

7.      La meningitis “parcialmente tratada” con cultivos negativos no constituye una indicación para seguir con el tratamiento con dexametasona.

8.      La decisión de utilizar dexametasona en pacientes con presunta meningitis bacteriana no debe basarse en la gravedad de la enfermedad.

9.      Actualmente no existe ningún dato que pueda utilizarse como base para recomendar el uso de dexametasona para el tratamiento de la meningitis bacteriana en lactantes menores de seis semanas o de la meningitis en pacientes con anomalías congénitas o adquiridas del sistema nervioso central, con un dispositivo protésico o sin él.

La efectividad de la terapia con corticoides en el shock séptico es controvertida, en la actualidad se experimenta un resurgir de los planteamientos del uso de hidrocortisona en el shock meningocócico con disminución de la mortalidad (16). En casos de insuficiencia suprarrenal aguda en el contexto de shock séptico puede contemplarse el uso de hidrocortisona para la terapia de la misma, utilizándose un bolo endovenoso inicial de 1-2 mg/kg/dosis, seguido de 1-2 mg/kg/día dividida cada 6-8 horas

La terapia auxiliar con corticoides en el tratamiento de la tuberculosis es controvertida.  Los corticoides están indicados en los niños con meningitis tuberculosa en los que la dexametasona disminuye la mortalidad y el deterioro neurológico en el largo plazo (17,18). Sin embargo, los corticoides no afectaron significativamente la presión intracraneal, el grado de hidrocefalia ni la incidencia de infarto de los ganglios basales.  Tampoco se observaron diferencias significativas en la incidencia de deficit motor, ceguera o sordera (19). También pueden considerarse los corticosteroides en niños con derrame pleurales y pericárdico (aceleran la reabsorción del líquido), en enfermedad miliar grave (mitigan el bloqueo alveolocapilar) y en enfermedad endobronquial (para aliviar la obstrucción y la atelectasia).  Los corticoides sólo deben administrarse en asociación con un tratamiento antituberculoso apropiado.  La mayoría de los expertos consideran apropiado 1 a 2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente durante seis a ocho semanas (20).

El tratamiento con corticoides es eficaz en la neumonía por pneumocystis carinii (NPC) moderada a grave, disminuyendo además la mortalidad y con relativamente pocas complicaciones.

En pacientes con NPC sin intubar, con frecuencia respiratoria en descanso superior a 30/m,  con gradiente de oxígeno alveolo-arterial mayor de 30 mm Hg, una  PaO₂  menor de 75 mm Hg con el 35% de oxígeno, pero mayor de 60 mm Hg con el 100 % de oxígeno a los que se había añadido metilprednisolona en las primeras 36 y 72 horas, respectivamente, era significativamente menos probable que sufrieran insuficiencia respiratoria y que sobrevivieran que aquellos que recibieron el placebo (21,22). El beneficio clínico sólo se demostró en pacientes con enfermedad moderada a grave.

A pesar de la considerable variación en el diseño de los estudios, de la población examinada y pauta de esteroides utilizada, los National Institutes of Health (NIH) elaboraran un documento de consenso sobre la utilización de los corticoides como tratamiento coadyuvante en la NPC relacionada con el SIDA (23) recomendando administrar esteroides a todos los pacientes con más de 13 años infectados por el VIH y con una NPC documentada o sospechada de al menos gravedad moderada (definida como Pa O₂ < 70 mm Hg o un gradiente alveoloarterial > 35 mm Hg) administrando tratamiento esteroideo simultáneamente con la administración de los fármacos antimicrobianos, comenzando con una dosis de 40 mg de prednisona, dos veces al día, por vía oral durante 5 días, seguida de 40 mg, una vez al día por vía oral durante otros 5 días y, por último, 20 mg una vez al día durante 11 días, por vía oral.  En el caso de que necesitemos tratamiento parenteral, puede utilizarse metilprednisolona por vía intravenosa al 75 % de las dosis anteriormente citadas. Para los NIH no existen datos suficientes que permitan sacar conclusiones útiles sobre el beneficio del tratamiento con corticoides en los pacientes en que han fracasado las pautas estándar o en aquellos que presentan NPC leve.

En neumología se ha propuesto el tratamiento con corticoides en las complicaciones respiratorias de la fibrosis quistica (FQ) con especial atención a la función pulmonar y a la presencia de efectos secundarios adversos, la prednisolona oral a dosis 1-2 mg en días alternos parece disminuir la incidencia de exarcebaciones pulmonares en pacientes con FQ siendo necesario valorar más cuidadosa y ampliamente la relación riesgo-beneficio por la presencia de efectos secundarios especialmente alteraciones en el metabolismo de la glucosa, cataratas y retraso del crecimiento (24)

               En el crup si se administran tanto budesonida nebulizada a dosis de 2 mg como dexametasona oral o parenteral a dosis de 0.6 mg/k. hay alivio del score clínico al disminuir la permeabilidad del endotelio disminuye el edema de la mucosa  y estabiliza la membrana lisosómica aminorando la reacción inflamatoria, se necesita menos tratamiento complementario y disminuye el tiempo de estancia hospitalaria (25).

               Y para terminar comentar la bronquiolitis, enfermedad que  tantas controversias plantea sobre todo en su terapeútica por ejemplo con los broncodilatadores  o corticoides sí o no, pues parece que en este caso hay unanimidad en que no esta indicados ni inhalados ni sistémicos, por sí solos no mejoran ni oxigenación ni tiempo de resolución de la clínica en la fase aguda  ni en el seguimiento hasta un año despues de la hospitalización (26), se ha demostrado, además, en experimentación animal que favorecen la diseminación y replicación del virus la duración de la infección por virus sincicial respiratorio (27).

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TABLA I

C= Corta (8-12 horas);  I= Intermedia (12-36 horas);  L= Larga (36-54 horas)

TABLA II

MEDIADORES INFLAMATORIOS