Métodos
predictivos de la hiperbilirrubinemia significativa en recién nacidos a término
Servicio
de Neonatología. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatología.
Hospital
Clínic – Maternitat. Unitat Integrada de Pediatría.. Universitat de
Barcelona.
Introducción
La ictericia es uno de los síntomas más frecuentes en neonatología (30
a 50% de los recién nacidos), careciendo en la mayoría de los caso de
significación patológica. No obstante, un 6-10 % de hiperbilirrubinemias
superan las cifras consideradas fisiológicas (13 mg/dL en lactancia artificial
y 15 mg/dL en lactancia materna). Desde 1991 se han descrito nuevos casos de
kernicterus en recién nacidos a término (RNT) sin problemática neonatal
evidente, siempre en niños dados de alta precozmente y lactados al pecho (1).
Ante esta situación, la Academia
Americana de Pediatría en 1995 (2) alertó sobre la necesidad de efectuar un
seguimiento de estos niños y
consideró que en los RNT la cifra de bilirrubina ³17
mg/dL después de las 72 horas de vida debía considerarse una
hiperbilirrubinemia significativa, potencialmente peligrosa (3) y por lo tanto
tributaria de tratamiento. En la actualidad criterios económicos obligan a
programar las altas maternales de forma precoz,
antes de las 48 horas, lo que impide detectar la inmensa mayoría de ictericias.
Varios métodos de screening han sido utilizados: medición de monóxido de
carbono (4,5), bilirrubina de cordón (6,7), bilirrubina sérica el primer día
(5,8,9) y bilirrubina transcutánea (10,11).
Es deseable delimitar el
grupo de RN sanos de igual o más de
37 semanas de gestación susceptibles de desarrollar hiperbilirrubinemia
significativa, con unos métodos de screening (12) con
valor predictivo correcto y analizar si existen diferencias entre nuestra
población y los escasos resultados publicados en la literatura (5,8,9).
Pacientes
y métodos
Se han controlado 2004 recién nacidos a término (RNT) en dos etapas. La
primera, de estudio, para determinar la eficacia predictiva de los métodos
propuestos (610 RNT) y la segunda, de comprobación, para validarlos (1394 RNT).
Todos ellos eran RN de ³ 37 semanas de gestación sometidos a
observación por motivos diversos pero que finalmente nunca han presentado
patología y cuyas características están resumidas en la Tabla I. La primera
fase tuvo lugar entre el 20 de abril y el 20 de septiembre de 1998 (5 meses). En
todos los RNT se analizó la sangre
de cordón (hematocrito, bilirrubina, grupo sanguíneo y factor Rh, test de
Coombs directo) y se practicaron mediciones transcutáneas de bilirrubina a las
24, 48 y entre 60 y 96 horas de vida. En este momento, coincidiendo con la
extracción sanguínea para el screening metabólico, se determinaba también la
bilirrubina sérica. En 169 también se recogió
simultáneamente la bilirrubina sérica y transcutánea a las 24, 48 y 60 a 96
horas de vida, al estar sometidos a extracciones sanguíneas por otros motivos.
Otras variables analizadas fueron: edad materna, paridad, instrumentación en el
parto, tipo de lactancia, sexo, tabaquismo, momento de expulsión del meconio
(antes o después de las 10 horas de vida) y porcentaje de pérdida de peso
(inferior o superior al 10%).
La segunda fase – de comprobación – se desarrolló durante todo el año 1999. En ella se validaron los resultados obtenidos en la primera etapa: el valor predictivo de la bilirrubina sérica > a 6 mg/dl a las 24 horas de vida, la transcutanea superior a 13 y la sérica superior a 9 mg/dl a las 48 horas de vida, aprovechando las muestras sanguíneas obtenidas por otros motivos y practicando la bilirrubina transcutánea a nivel esternal. Se determinó el porcentaje de pérdida de peso diario y total durante la hospitalización y su relación con la aparición de ictericia. Antes de efectuar las determinaciones se obtuvo el consentimiento informado de los padres.
La bilirrubina sérica se determinó con el bilirrubinómetro Bil-Red y
el índice transcutáneo de bilirrubina se
practicó con el bilirrubinómetro Minolta/Air-Shields JM-102 calibrado
diariamente efectuándose siempre tres mediciones y utilizando la media. Estas
cifras se correlacionaron con los valores séricos y se determinaron los
coeficientes de variación porcentual (DS*100/media) para detectar problemas de
aprendizaje en el uso del aparato y variabilidad de las cifras obtenidas según
el nivel de bilirrubinemia (Tabla II).
Se aceptó como “hiperbilirrubinemia significativa” una cifra de
bilirrubina sérica ³17mg/dL
entre el 2º y 4º día. Teniendo en cuenta esta cifra, se calcularon los
valores predictivos de los diferentes métodos de screening (bilirrubinemia de
cordón, bilirrubinemias séricas y mediciones transcutáneas en diferentes
momentos evolutivos) tanto en los niños de la fase de estudio como de
comprobación. El análisis de las variables consideradas en función de la
presencia o no de hiperbilirrubinemia significativa se realizó con
la t de Student o U Mann-Whitney
para las variables cuantitativas y la chi-cuadrado o sus variantes para las
cualitativas. Se aceptó como significativa una p<0.05.
Resultados
En
nuestro hospital la incidencia de un bilirrubinemia ³ 17 mg/dL en los
primeros 4 días de vida en RN de ³ 37 semanas de gestación es del 2.95% en el
primer periodo y 3.2% el segundo, con un 88.9% y 90% de lactancia materna
respectivamente. La
correlación global de la bilirrubina sérica y transcutánea es alta (n=996;
r=0.92; y=5.916+0.804x; p<0.000). El análisis de los coeficientes de variación
demuestra que existen leves problemas de aprendizaje no significativos (CV de
3.4±3.1% en 100 mediciones de los 50
primeros niños vs. los CV de 2.7±3.1% en 100 mediciones de los 50 últimos).
Así mismo se detecta una discreta mayor variabilidad del aparato con los
valores bajos del primer día respecto a los más altos del 3º día (CV de 3.3±3.2%
en 100 determinaciones de primer día vs CV de 2.7±3% en 100 muestras del
tercer día) sin diferencia significativa. En la tabla II se muestra que la
mejor correlación fue siempre con la medición esternal y cuando los valores
eran altos. Para cribar valores de
bilirrubina sérica ³13
mg/dL, el bilirrubinómetro transcutáneo muestra una sensibilidad del 98% y
especificidad del 72%, pudiendo comportar un ahorro de un 56% de las
determinaciones de bilirrubinemia (valores verdaderamente negativos).
En la tabla III se resume la capacidad discriminante, en la fase de
estudio, de las cifras de bilirrubina de cordón
sérica y Tc a las 24 (23.8±1) y 48 (47.6±3) horas de vida. Los límites
de bilirrrubina TC a las 24 y 48 horas predictora de ulterior
hiperbilirrubinemia (³
17 mg/dL) se han situado en
lecturas de 11 (bilirrubina sérica=6mg/dL) y 13 (bilirrubina sérica=9mg/dL)
respectivamente. Se comprueba la nula capacidad predictiva de la bilirrubina de
cordón y la buena predicción de la bilirrubinemia sérica
³6
mg/dL (24 horas) y ³9 mg/dL (48 horas). La medición transcutánea
a las 48 horas con punto de corte en 13 (equivalente a una bilirrubina sérica
de 9 mg/dL) es útil como predictora de hiperbilirrubinemia ³17 mg/dL.
No se ha observado ninguna relación estadísticamente
significativa, en la fase de estudio, entre los RNT con hiperbilirrubinemia
significativa (18 RNT) y los que no la presentaban (592 RNT) respecto a la edad
materna, paridad, instrumentación en el parto, tipo de lactancia, hematocrito
de cordón, sexo, tabaquismo o tiempo de expulsión de meconio. En los RNT con
hiperbilirrubinemia significativa fue más frecuente la pérdida de peso
superior al 10% (50% versus 14%, p=0.000).
La fase de comprobación validó, Tabla IV, con un
mayor numero de niños el valor de
la bilirrubina sérica ³
6 mg/dL a las 24 horas de vida así
como el de la bilirrubina sérica ³
9 mg/dL o lecturas transcutaneas ³
a 13 a las 48 horas como predictivas de hiperbilirrubinemia significativa. El análisis
de la pérdida ponderal diaria es superior significativamente el segundo, tercer
día y en su total (p<0.05) en el grupo de niños con hiperbilirrubinemias
significativas, pero su capacidad para ser utilizado como elemento predictivo
nunca alcanza valores fiables. De esta forma incluso cogiendo las pérdidas
diarias más altas, 75 percentil ,
la sensibilidad de su capacidad
predictiva oscila entre el 20% el primer día, 34% el segundo y 56% el tercero
que es insuficiente para un método de sreening.
Discusión
No existen muchos datos sobre
la frecuencia real de las
hiperbilirrubinemias significativas (³17
mg/dL) en los RNT lo que
justifican la investigación en la propia comunidad. Bhutani
en USA halla un 4.5% de RNT que alcanzan o sobrepasan cifras de
bilirrubina de 17 mg/dL (13) , Martinez en
Argentina el 12% (14), Sheidman en Israel el 1,7% (9) con una proporción de
lactancia materna de 63%, 100% y 93% respectivamente. En nuestro hospital la
incidencia de un bilirrubinemia ³ 17 mg/dL en los
primeros 4 días de vida en RN de ³ 37 semanas de gestación oscila del 2.9% al
3.2%, según el año estudiado, con un porcentaje de lactancia materna cercano
al 90%.
La
práctica de un alta precoz parece generar un mayor número de reingresos por
hiperbilirrubinemia. El aumento del numero de reingresos es
evidente si la comparación se establece entre los dados de alta antes de las 72
horas vs. los que se dan de alta a partir del tercer día (15,16), que sigue
siendo la práctica habitual en
nuestro centro (media en partos vaginales: 74±11
horas).
El análisis del valor predictivo de la bilirrubina de
cordón no ha sido satisfactorio.
Lo contrario ocurre con la bilirrubina sérica determinada a las 24 y 48 horas
de vida. Su poder discriminante en los casos estudiados es muy alto evidenciándose,
prácticamente sin falsos negativos, que cifras
de bilirrubina sérica superiores a 6mg/dL a las 24 horas y 9 mg/dL a las 48
horas de vida obligarían, en caso de alta precoz, al ulterior control de
este RN por presentar un mayor riesgo de hiperbilirrubinemia significativa. Si
se consideran los RN que a las 24 horas de vida presentan un bilirrubinemia ³6
mg/dL, se delimita una subpoblación en la fase de comprobación (191 de 423),
que representa el 45% de RN y que en relación al total presenta una mayor
posibilidad de alcanzar una hiperbilirrubinemia ³17 mg/dL (13% frente a 3.2%; OR
=4.7; IC 95%: 2.6-8.1).
El hecho de efectuar las determinaciones de bilirrubinemia a las 24 y 48
horas exactamente nos ha permitido situar las cifras de bilirrubina
discriminantes en 6 y 9 mg/dL al final del primer y segundo día
respectivamente, a diferencia de otros autores (8,9) que sitúan el punto de
corte en 5 mg/dL el primer día, pero cuyas muestras sanguíneas son tomadas
en un amplio abanico de tiempo (20 a 28 horas de vida).
Las mediciones del bilirrubinómetro transcutáneo muestran una buena
correlación con la bilirrubina sérica y permiten un elevado ahorro de muestras
de laboratorio. Muestra un buen poder discriminante para predecir
hiperbilirrubinemias significativas si se utiliza a las 48 horas de vida. Un 50%
de los recién nacidos con control transcutáneo de bilirrubina a las 48 horas
presentaba una cifra ³13,
equivalente a 9 mg/dL de bilirrubina sérica mientras que un 47% de los recién
nacidos con control de bilirrubinemia a las 48 horas presentaba una cifra ³9
mg/dL.
.
En la práctica asistencial cotidiana es aceptable el
alta maternal precoz en los RN a término sin antecedentes patológicos
siguiendo el protocolo descrito en la tabla V. Todo neonato dado de alta antes
de las 72 horas de vida debería ser visitado por un profesional sanitario
dentro de los 2-3 días posteriores al alta (16). Las altas maternales deberían
postponerse en los niños con cifras de bilirrubina ³6
mg/dL el primer día, ³9
mg/dL el segundo o lecturas transcutáneas ³13 a las 48 horas,
para poder practicarles otra bilirrubinemia a las 48-72 horas de vida. Si
la cifra de bilirrubina sérica el primer día es superior a 8 mg/dL no deben
darse de alta y han de ser sometidos a un estudio más amplio (1).
El tratamiento farmacológico de la ictericia puede en un futuro
modificar y simplificar los parámetros requeridos para el alta precoz. La
posibilidad de controlar la producción de bilirrubina con Sn-mesoporfirinas, un
inhibidor de la hemooxigenasa, administradas en dosis única y pequeña (6 mmol/Kg)
poco después de nacer, abre una nueva vía terapéutica (17,18). También están
en estudio ciertas drogas con alta capacidad para aumentar la depuración hepática
de la bilirrubina. Cabe citar el flumecinol, superior a los inductores conocidos
y probablemente con menos efectos secundarios (19).
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Servicio
de Neonatología. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia i Neonatologia.
Hospital Clínic-Maternitat. Unidad Integrada de Pediatría. Universidad de
Barcelona.
La
ictericia en el recién nacido es una entidad clínica que se presenta con mucha
frecuencia en las Unidades Neonatales. Frente a indicaciones de décadas
pasadas, en las que se recomendaban tratamientos enérgicos por temor a la
ictericia nuclear, con inicio de fototerapia (FT) precoz e indicación de
exanguinotransfusión (ET) con niveles de bilirrubina de 20 mg/dL, en la
actualidad se prefiere adoptar una actitud terapéutica menos agresiva. La
ictericia nuclear es una situación infrecuente en las ictericias no hemolíticas
y tiene pocas posibilidades de aparecer incluso con concentraciones séricas de
bilirrubina por encima de las que previamente se consideraba que ponían al
prematuro en situación de riesgo(1). De hecho secuelas atribuidas a
la bilirrubina elevada se deberían a otros hechos acompañantes como la
hemorragia intracraneal(2). Se especula también con el papel
protector de la bilirrubina como potente antioxidante endógeno, y que una
reducción de la misma podría favorecer las lesiones mediadas por radicales
libres de oxígeno, como la retinopatía de la prematuridad(3). Se
necesitan, de todas maneras, estudios más definitivos que permitan consensuar
los tratamientos con FT y ET en el grupo de recién nacidos, especialmente los
de muy bajo peso.
La ictericia en el recién nacido está relacionada,
en la gran mayoría de casos, con el déficit de glucuronoconjugación en el
hepatocito. En los neonatos a término enfermos y en los prematuros extremos hay
circunstancias que pueden favorecer la permeabilidad de la barrera hematoencefálica,
ya de por sí inmadura, y agravar la toxicidad de la bilirrubina sobre el tejido
nervioso. Entre éstas cabe destacar el mayor riesgo de anoxia neonatal,
hemorragia intracraneal, hipoxia, hipercarbia, acidosis, hipotermia, sepsis con
meningitis e hipoproteinemia(4). También están expuestos a fármacos
que compiten con la bilirrubina en su fijación con la albúmina y a un aumento
de la reabsorción de bilirrubina del circuito enteroplasmático por el íleo
propio del prematuro, favorecido por el ayuno y fármacos sedantes o analgésicos
que frecuentemente precisan cuando están sometidos a ventilación mecánica.
La fototerapia (FT), con sus diferentes variedades,
es la primera arma terapéutica con que se cuenta en la actualidad. En nuestro
Servicio de Neonatología se utiliza una gráfica (figura 1) que tiene en cuenta
para decidir el inicio de la fototerapia las horas de vida, peso de nacimiento y
edad gestacional, y patología asociada. En los neonatos a término y sanos
(>=37 semanas y >=2500 g) la curva sigue las indicaciones de la Academia
Americana de Pediatría(5). En los prematuros moderados (31-36
semanas o peso entre 1500-2500 g) la curva también es equiparable a las cifras
referidas en manuales de neonatología (Gomella(6), Cloherty(7)).
En los prematuros extremos (<31 semanas o peso entre 1000-1500 g) ocurre lo
mismo que en los prematuros moderados, pero sólo antes de las 48 horas;
posteriormente la indicación de fototerapia es más restringida. En los
neonatos con menos de 1000 g de peso se preconiza un uso más selectivo de la
fototerapia que, según Perlman(8), se iniciaría a unos 6.4 mg/dL en
las primeras 36 horas, 8.5 mg/dL entre 36 y 72 h, 10.5 mg/dL entre 72 y 120 h y
por encima de 11.1 mg/dL posteriormente. La norma de sumar 2 puntos a la
bilirrubina total obtenida en los neonatos con afecciones que permeabilizan la
barrera hematoencefálica hace que las cifras de indicación de fototerapia sean
muy similares a las de otros autores en estas patologías. En los prematuros, en
caso de conflicto entre la edad gestacional y el peso de nacimiento (bajos pesos
o pesos elevados para la edad gestacional) siempre prevalecerá la edad
gestacional.
La retirada de la FT se planteará pasadas las 72
horas de vida, y se hará en los a término cuando la bilirrubina sea inferior a
15 mg/dL, en los prematuros moderados cuando alcance 12 mg/dL, en los prematuros
estremos cuando descienda por debajo de 10 mg/dL y en los menores de 1000 g
cuando sea de 9 mg/dL.
Para la practica de exanguinotransfusión (ET), con
remoción de la bilirrubina sanguínea, en nuestro Servicio de Neonatología se
siguen las indicaciones de la figura 1 antes reseñada. En los neonatos a término
sanos se indicará la ET con bilirrubinemias a partir de 25 mg/dL a pesar de una
fototerapia previa o superiores a 30 mg/dL si no ha existido tratamiento con
fototerapia, si bien podría reconsiderarse su práctica si en las 3 primeras
horas de fototerapia intensiva (mientras se espera disponer de la sangre de
banco) se consigue una disminución de la bilirrubinemia de 1 mg/dL(5).
En los prematuros moderados se indicará ET a una cifra de bilirrubina 5 puntos
por encima de la tributaria de fototerapia. En los prematuros extremos la
constante a sumar será 4, con lo cual las cifras obtenidas en las primeras 72
horas son similares a las descritas en la literatura(6,7). La ET se
procurará evitar en los prematuros muy inmaduros (peso inferior a 1000 g), con
trastornos iónicos, hemodinámicamente inestables o con enfermedad respiratoria
grave, reforzando las medidas conservadoras, ya que en este grupo de pacientes
el riesgo de practicar una ET puede superar el teórico beneficio de la misma.
Por ello, aunque Hinkes(7) sugiere practicar ET a 10-12 mg/dL, la
regla propuesta de sumar 3 puntos a la cifra indicadora de fototerapia hace que
la indicación de ET se sitúe en 12 mg/dL a las 72 h (nivel similar al indicado
por Perlman(8)), 14 mg/dL a las 96 horas y 15 mg/dL a las 120 h y
posteriormente (cifras 1-2.5 mg/dL superiores a las de Perlman(8)).
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