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ESTUDIOS
GENÉTICOS EN EL RETRASO MENTAL: )CUANDO REALIZARLOS?
Enrique Galán Gomez1,2,3. José Mª Carbonell Perez1, Julia Saez1,
Manuel
Luque2 y Juan J. Cardesa García2,3.
1.Unidad de Genética, Unidad de Prevención de Minusvalías. Junta de Extremadura. 2
Departamento
de Pediatría. Hospital Materno Infantil, Insalud. 3. Universidad de
Extremadura. Badajoz.
La explosión de los conocimientos y la evolución y el
perfeccionamiento de las técnicas de laboratorio de la genética médica
ha dado lugar a la reconsideración etiológica
de las deficiencias mentales. El estudio molecular de síndromes dismórficos
bien conocidos clínicamente está en pleno desarrollo. Las nuevas técnicas de
citogenética molecular y molecular nos permiten en la actualidad el
diagnostico de pacientes con retraso mental que hace pocos años no era
posible. A pesar de todo, el diagnóstico clínico, sigue siendo fundamental
para orientar la demanda de estas técnicas especificas. Por este motivo, sigue
siendo indispensable, como en la mayor parte de las ramas de la medicina, una
colaboración estrecha entre la genética clínica y de laboratorio.
El diagnostico del retraso
mental (MR) en un niño representa una importante meta para la mayoría de las
familias de los niños afectados y
la valoración de estos pacientes representa una gran parte del trabajo de los
servicios de genética médica. En una minoría de los casos, donde las causas
pueden ser evidentes o donde existe un patrón definido de herencia puede
realizarse un consejo genético (CG)
aproximado. Sin embargo en la mayoría
de los casos, la causa no se logra identificar y el genetista clínico tiene que
realizar una CG empírico.
La definición de MR varia
según las diferentes series y autores. La Asociación Americana de MR (AAMR) (1) definió el MR en 1983 como “capacidad intelectual
significativamente inferior a del promedio que coexiste con deficiencia en el
comportamiento adaptativo y se manifiesta en el periodo de desarrollo
madurativo”.
Habitualmente se utiliza la definición y
clasificación de MR basándose en los niveles del coeficiente intelectual (CI).
Asumiendo que el CI es una variable continua distribuida normalmente, con una
media de la población general de 100 y una desviación standard de 15, el MR
puede definirse cuando el CI es menor de 70
(2). Según el CI podemos
clasificar el MR en ligero cuando el CI está entre 50-70 (-2,0 a –3,3 SD) y
severo cuando el CI es menor de 50. (3). Mas
recientemente, algunos psicólogos han considerado que la clasificación
siguiendo el valor del CI no es la
mas adecuada, prefiriendo otras basadas en
perfiles de determinadas habilidades. Estas definiciones sirven
para el seguimiento de los pacientes, pero son menos útiles para el
diagnóstico genético y dan lugar a que la clasificación del grado de retraso mental
sea más difícil
Una detallada revisión reciente de estudios de prevalencia de MR concluye que MR severo tiene una prevalencia de 3,8 por 1000, mientras que la prevalencia estimada para el MR ligero varia mucho de tal forma que la verdadera prevalencia es desconocida. Si asumimos que el CI es una variable continua distribuida normalmente, por definición la prevalencia del MR ligero es del 2,3 % (4).
¿ Por qué evaluar los pacientes con Retraso
Mental? El MR en una condición de enorme magnitud que da lugar a unas
implicaciones muy importantes para los
individuos afectados, la familia y la sociedad. La valoración de los pacientes
afectos está dirigida sobre todo al conocimiento de la causa del MR.
La identificación de la etiología
nos permitirá el seguimiento mas adecuado de los pacientes, el pronóstico,
el riesgo de recurrencia, etc. (2).
Las familias de los pacientes con MR quieren y necesitan saber la
respuesta a determinadas preguntas (2). ¿ Por qué y como pasó?. ¿ Pasará de
nuevo?. ¿Cúal es el pronóstico? ¿ Cuales son las complicaciones médicas que
podemos esperar? ¿ Existe tratamiento alguno con lo que mejore el paciente? ¿
Cuál es el riesgo en futuros embarazos? , ¿Podemos hacer algo si detecta
precozmente/prenatalmente?. Como dijimos al principio la meta es llegar a una
diagnostico especifico o al menos comprender la causa y la patogénesis que dio
a lugar este problema. Los beneficios y metas de la evaluación genética quedan
reflejados en al tabla 1.
La distribución de las causas, varia de acuerdo con la severidad del MR,
ña selección de los casos, la fuente de los casos y la edad de los pacientes.
Por este motivo es muy difícil comparar unas series con otras. En la tabla 2
podemos ver las causas de MR según
una revisión de diversas series de la literatura (2).
Como veremos posteriormente, es importante diferenciar conceptualmente el
MR severo y el ligero. En las tablas 3 y 4 exponemos la etiología del MR severo
y ligero (5)
Según el OMIM (6) en la revisión de
7 de Abril de 2000, existen
316 condiciones con herencia autosómico dominante,
584 condiciones con MR con
herencia autosómico recesiva, 266 condiciones con MR
con herencia ligada al X y 57
condiciones con MR con herencia mitocondrial. .
En la actualidad sabemos que aproximadamente un tercio de los casos de MR
ligado al X se deben al S de fragilidad del cromosoma X. En la literatura existe
un predominio de varones en la población de pacientes con MR (7, 8).
Esto viene determinado por el número de enfermedades con MR que tiene una herencia ligada al X. Sin embargo la frecuencia en hembras portadoras de tales
trastornos es incluso mayor, aproximadamente entre 1 en 300 (9) y una
proporción significativa de estas hembras
muestran al menos ligero MR (10).
Los pacientes con MR pueden dividirse en 4 categorías según el momento
de comienzo de la disfunción del SNC (11). Según ello tendremos: a) comienzo
prenatal (que es el grupo predominante) cuando son defectos debidos a un
trastorno de la morfogénesis prenatal del cerebro. Lo constituyen aquellos
pacientes con malformaciones simples o S malformativos del SNC; b) Comienzo
perinatal, en que se incluyen aquellos pacientes que tuvieron
un insulto manifiesto del cerebro en el periodo perinatal,
tales como hipoglucemia
severa, kernicterus, hemorragia cerebral, hipoxia perinatal o meningitis; c)
comienzo postnatal, que son aquellos pacientes con problemas cerebrales de
comienzo postnatal, tales como trauma, meningitis, encefalitis, hipernatremia,
encefalopatía por plomo y pacientes con trastornos
del metabolismo de los aminoácidos, hidratos de carbono, ácido úrico,
mucopolisacáridos y lípidos (estos trastornos son de comienzo prenatal, pero
las manifestaciones clínicas son habitualmente de comienzo postnatal); d) de
comienzo desconocido, en los que no se puede establecer el momento de disfunción
del SNC (12)
Entre
la población con MR severo raramente hay una historia familiar de MR y su
distribución social es similar a la de la población general (13). Sin embargo,
en los pacientes con MR ligero es mas frecuente la existencia de antecedentes
familiares positivos acerca de MR y afecta mayormente a las clases menos
favorecidas. (14). Además la causa, puede
encontrarse mas probablemente (2 veces mas) en los casos de MR (igual o más del
50 %) comparada con el retraso
mental ligero (menos del 20 %). (15)
Valoración clínica/diagnóstica. Cuando realizar
la valoración genética en el MR.
Como vimos anteriormente, el MR de origen prenatal es mas frecuente que
el de origen prenatal y postnatal sumados. Con una investigación cuidadosa
probablemente se pueda establecer la etiología del
40-60 % de los pacientes con MR (2) (60-75 % de los MR severos y del
38-55 % de los MR leves). Una
anamnesis y un examen físico completos pueden sugerir el momento del daño (perinatal,
postnatal y sobre todo prenatal) aunque no sea posible determinar la etiología
especifica. Como en todos los pacientes es muy importante la realización de la
historia familiar y el árbol
genealógico o pedigree. . Es importante sobre todo conocer las condiciones
autosómicas dominantes y su variable expresividad. Un alto índice de sospecha
es imprescindible para identificar los síndromes parcialmente expresados. Los
antecedes familiares también pueden proporcionar indicios inespecíficos que
sugieren la presencia de un trastorno hereditario. Esto incluye los antecedentes
de abortos recurrentes, muertes inexplicadas en la lactancia y posibles
problemas inespecíficos evolutivos sensoriales y psiquiátricos, de aprendizaje
y MR. (16). Se deben revisar los informes de familiares que sean indicativos de
retraso mental, y los informes de complicaciones perinatales. ). Hay que
realizar una valoración física completa y neurológica del paciente.
Además de realizar una exploración general ordenada, debe realizarse
una valoración especial del individuo encaminada a
la búsqueda de rasgos dismórficos. Se debe medir siempre el perímetro
cefálico, valorar la presencia de
epilepsia, comportamiento anormal, anomalías oculares,
sordera y valorar los manchas cutáneas y los dermatoglifos.
Queremos profundizar en el
hecho de que en el estudio de los
pacientes con MR debemos siempre valorar correctamente el desarrollo psicomotor
e intelectual y la observación
cuidadosa del comportamiento durante el examen físico. De hecho, determinados
rasgos de comportamiento son suficientemente distintivos que permiten señalar
un “fenotipo comportamental” característico de ciertos síndromes. Sirvan
como ejemplos la risa fácil y excesiva de los pacientes con S de Angelman y su
hiperexcitabilidad, la bulimia de los pacientes con S de Prader-Willi, el
contacto hipersocial y familiar de los enfermos afectos d S de Williams-Beuren,
etc. También puede observarse un perfil particular de desarrollo intelectual,
algunas veces con disociación de
las capacidades cognitivas. El S de Williams-Beuren es un modelo privilegiado
con la observación del lenguaje, facial y fluente en contraste con la
deficiencia mental así como con
las dificultades visuoespaciales globales. (15)
Un aspecto importante que no debemos olvidar en la
exploración son las
anomalías menores del paciente y de sus familiares. Estas anomalías
indican que pudo haber alguna anomalía en el proceso del desarrollo.
Los estudios de diversas series, indican que el diagnostico de los
pacientes se incrementa en un 2-5% con las visitas de revisión seriadas sobre
todo para determinados síndromes y fenotipos
El fenotipo cromosómico.
Es
difícil definir porque los clínicos
sospechan un trastorno cromosómico en los pacientes
con MR, talla baja o
microcefalia, rasgos dismórficos
(sobre a nivel facial, partes distales de extremidades y genitales). Dentro de
determinadas poblaciones, los estudios citogenéticos
detectan anomalías cromosómicas en mas del 30 % de los casos de
pacientes con MR (17) severo y en 10 % de los pacientes don MR ligero
(18). La trisomía 21 es la anomalía mas frecuentemente detectada.
En la actualidad se han descrito varios síndromes de microdeleción en
pacientes con MR y/o retraso de desarrollo. Entre ellos tenemos los síndromes
de Williams-Beuren (7q11.23), Prader Willi y
Angelman (15q12), Smith-Magenis (17p11.2), DiGeorge/velocardiofacial
(22q11.2), etc. La mayoría de estos pacientes presentan microdeleciones en sus
respectivas regiones criticas. Muchas de
estas deleciones son submicroscópicas o por debajo del nivel de resolución de
las técnicas citogenéticas, por lo que requieren técnicas de citogenética
molecular o moleculares para su visualización. Recientemente se ha observado la
importancia de lesiones cromosómicas submicroscópicas o crípticas, de
diversas megabases o menos de tamaño
que no son detectables por estudio citogenético convencional. Flint el al (19)
encontraron 3 casos de anomalías cromosómicas crípticas en un total de 99
casos de MR idiopático incluyendo un caso con MR no especifico. Estos autores
estiman que los reordenamientos cromosómicos en las regiones teloméricas
(donde existen una concentración de genes amplia que se afectan mas comúnmente
por reordenamientos cromosómicos que otras partes del genoma) causan mas del 6
% del MR idiopático. Otros autores han encontrado una incidencia algo mayor
(7-10 %) (20, 21, 22, 23). Es muy probable que estas anomalías sean mas
frecuentes en los pacientes mas severamente afectados, donde existan
antecedentes familiares y abortos de repetición. Sin embargo la incidencia real
de estas anomalías cromosómicas es realmente desconocida.
En
la clínica podemos encontrarnos con pacientes que presenten MR y/o rasgos dismórficos,
pero hay veces en las que los pacientes presentan un MR
inespecífico sin rasgos dismórficos. Algunos pacientes presentan
signos característicos de determinados S de microdeleción pero otras
veces muestran signos que pueden ser comunes a determinados S de microdeleción.
Por este motivo se han diseñado diversas técnicas y estudios para poder
identificar tanto S de microdeleción como
reordenamientos cromosómicos en las regiones subteloméricas
(20, 21, 22, 23 citas) En la tabla 5 se describen algunos ejemplos de S
con MR en los que se han descubierto anomalías cromosómicas crípticas. (24)
1.
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2.
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Tabla 1. Beneficios de la Evaluación genética de los pacientes con MR.
I.
Para el paciente:
1.
Identificación de medidas terapéuticas medicas y no medicas.
2.
Identificación de intervención medica y consultas diversas.
3.
Screening presintomático de complicaciones asociadas y trastornos
funcionales
4.
Planificar su educación.
5.
Eliminar pruebas y valoraciones innecesarias.
II.
Para los Padres:
1.
Guía anticipatoria.
2.
Educación y defensa
3.
Referir a servicios médicos y agencias de servicios sociales
adecuados.
4.
Referir a grupos de apoyo.
5.
Consejo reproductivo, diagnostico de portador, diagnóstico prenatal
6.
Apoyo de grupos de trabajo
familiar.
Tabla
2. Causas del MR en Revisiones de
la Literatura (2)
%
 |
Anomalías cromosómicas
4-28
Síndromes reconocidos
3-7
Trastornos monogénicos conocidos
3-9
Anomalías estructurales del SNC
7-17
Complicaciones de la prematuridad
2-10
Causas ambientales/teratogénicas
5-13
MR “cultural-familiar”
3-12
S. monogénicos provisionalmente único
1-5
Desconocida
30-50
Tabla
3. Etiología del MR severo (5,
parcialmente modificada)
Categoría
%
 |
1. Genética
Con an. cromosómica demostrada
11,8-36
T. 21
8,7-32,2
Otros
0,7-4
Enf. monogénicas
5-14,4
Definida
4-6,5
Sospechada
1-1,2
2. S de MCA no incluido en 1.
13-20
S. conocido
2-4,2
S. privados
0,3
Idiopático y esporádico
11,8-18
3. Malformaciones del SNC
2-14,7
Defectos del tubo Neural
3,3
Hidrocefalia
2-4,6
Disgenesia cerebral
1,4
Microcefalia
5,4
4.Disfunción del SNC debido a daño perinatal o a causas desconocidas
16-32,1
Parálisis cerebral
4,1-20.7
Convulsiones
10,2-30
hipotonía
1,2
Deprivación fetal
8
Asfixia perinatal o hemorragia
8
Enfermedades infecciosas
2,8-8,5
5. Daño perinatal cerebral excluyendo infección
1-3,9
6. Psicosis infantil
1,2-2
7. No clasificados
4,3-12,3
MCA: S de anomalías congénitas
múltiples
Tabla
4. Causas del MR ligero (5, parcialmente modificada)
 |
Cromosómica
S de Down
1,6-6,4
Frágil X
1,6-2,9
Otros
0,5-2,1
monogénicos
1,4-5,8
Malformación/síndrome
1,2-10,3
Prenatal
2,7-11,
Perinatal
2,7-12
Postnatal
3,2-4,7
Psicosis
0-1,7
No clasificados
58-83
Tabla
5. Ejemplos de Síndromes con MR en
los que han identificado anomalías cromosómicas crípticas
(24)
Síndrome
Región cromosómica
Wolf-Hirschhorn
4p16.3
monosomía 5p
5p13-pter
Williams-Beuren
7q11.2
Langer-Giedion
8p24.1
WAGR
11p13
Angelman
15q11-12
Prader Willi
15q11-12
ATR-16 (alfa talasemia)
16p13.3
Esclerosis tuberosa
16p13.3
Miller-Dieker
17p13.3
CATCH-22
22q11.2
DMD y MR
Xp21
Frágil X
Xq27
DMD: distrofia muscular de Duchenne