Servicio de Neonatología del Hospital Universitario “San Cecilio” de Granada.
Departamento de Pediatría de la Facultad de
Medicina de Granada.
El
calcio y el fósforo son esenciales para la función y estructura de los tejidos
y su fisiología y metabolismo están modulados e interrelacionados por otros
nutrientes, por hormonas y por la vitamina D.
El
calcio y el fósforo representan el principal componente mineral del hueso.
Ambos deben estar disponibles simultáneamente y en cantidades suficientes, para
que la mineralización ósea sea adecuada. La carencia de uno de ellos, de ambos
o de la vitamina D da lugar a complicaciones, especialmente osteopenia,
raquitismo y fracturas (1, 2).
La
prevención de la osteopenia del prematuro parece estar basada en los altos
aportes de calcio y de fósforo y de vitamina D. La absorción intestinal de
calcio y fósforo está mediada por la vitamina D, principalmente cuando la
ingesta de calcio es baja, como ocurre cuando el recién nacido se alimenta con
leche materna. La suplementación con altas dosis de vitamina no desciende la
incidencia de osteopenia, ni mejora el balance mineral tanto como la ingesta de
altas cantidades de calcio, ya que la mineralización ósea del recién nacido
prematuro se relaciona muy estrechamente con los aportes de calcio y de fósforo.
La
absorción de calcio y de fósforo en el prematuro es más eficaz que en el recién
nacido a término; altas ingestas de dichos minerales producen una acreción
mineral ósea semejante a la fetal (1). Sin embargo, aún no está resuelta la
controversia de cuánto y hasta cuándo debe recibir el recién nacido prematuro
suplementos de calcio y de fósforo, ya que aunque se mejora la mineralización
ósea, para igual edad posnatal no se alcanza la del recién nacido a término a
los cuatro y doce meses de vida (3-5).
METABOLISMO
FOSFOCALCICO MATERNO-FETAL
A
lo largo de la gestación, el organismo materno experimenta una serie de ajustes
fisiológicos que ayudan a conservar su homeostasis y, a la vez, ayudan al óptimo
desarrollo de la placenta y del feto. La nutrición materna, sus depósitos óseos
y las hormonas calciotropas son los principales factores que determinan el
suministro mineral fetal a través de la placenta (6-8). La presencia de
condiciones adversas, como al deficiencia nutricional de calcio, fósforo y
vitamina D, entre otras, puede dar lugar a trastornos de la mineralización ósea
del feto (9, 10). El suministro transplacentario de vitamina D al feto, es el
factor determinante más importante del nivel de concentración de dicha
vitamina durante las primeras semanas de vida, y hay relación entre raquitismo
neonatal y deficiencia materna de vitamina D (9).
Se
sabe que el feto acumula calcio y fósforo fundamentalmente en el último
trimestre de la gestación: 92-119 mg/kg/día de calcio y 59-74 mg/kg/día de fósforo
(11), y que acontece una rápida mineralización en este período de la vida
intrauterina (12), con un pico máximo de acreción mineral ósea entre las 34 y
36 semanas de gestación. De hecho, calcemia, fosforemia, contenido mineral óseo
y densidad mineral ósea, aumentan de forma significativa con la edad
gestacional (10,12,13). En las tablas 1 y 11 se observan las diferencias
existentes en los parámetros de mineralización ósea en el momento del
nacimiento entre distintos grupos de neonatos, según la edad gestacional:
<31 semanas (grupo I), 32-36 semanas (grupo II) y > 37 semanas (grupo
III).
Durante
la vida intrauterina se produce una transferencia continua de calcio y fósforo
de la madre al feto a través de la placenta, debido a un transporte
maternofetal contra gradiente creciente, originando valores de calcio y fósforo
en el feto mucho mayores que los maternos (10,14). La placenta es capaz de
conseguir un transporte altamente eficiente a través de ella, con tasas de 150
mg/kg/día para el calcio y la mitad de esta cantidad para el fósforo (11).
Este flujo transplacentario es notablemente superior a las necesidades fetales,
lo que se puede interpretar como un margen de seguridad que protegería al feto
frente a las oscilaciones de la calcemia materna.
El
incremento del calcio y fósforo sanguíneos con el avance de la gestación,
puede que sea necesario para adecuar el crecimiento óseo, ya que al final del
embarazo desciende la resorción. En experimentación animal (15) se ha
comprobado que altas concentraciones de fosfato se relacionan con una aceleración
de la formación ósea, mientras que bajas concentraciones se asocian con un
descenso de la misma. In vitro se ha observado que el fosfato estimula la
formación del hueso y la producción de matriz ósea y limita la resorción ósea
(16).
Finalmente,
si consideramos que las demandas fetales suponen el 2.5 % del contenido de
calcio corporal materno (17) y que en el último mes de la gestación, a pesar
del reajuste paratiroideo y de la posible acción facilitadora de la
progesterona sobre la proteína ligadora de calcio, no se consiguen retenciones
netas maternas que lleguen a igualar la transferencia materno-fetal (18), es
evidente que se tienen que utilizar los propios depósitos maternos para cubrir
la demanda. En condiciones adversas se podría producir una deplección
importante, tanto que afectase al feto.. De hecho, la diabetes materna, el
crecimiento intrauterino retardado e incluso la estación del año en que se
produce el nacimiento, ejercen una importante influencia sobre el esqueleto de
los recién nacidos.
El
bajo contenido mineral óseo de los hijos de madres diabéticas (19) puede estar
relacionado con la menor transferencia de minerales a través de la placenta,
secundario a la menor disponibilidad de minerales, lo que motiva un aumento de
la resorción ósea intrauterina.
Por
el mismo mecanismo, alteración de la transferencia placentaria de minerales,
actuaría el crecimiento intrauterino retardado. Estos neonatos con bajo peso al
nacimiento, presentan disminución de la mineralización ósea y de la velocidad
de formación del hueso, aumento de hormona paratiroidea y disminución de
osteocalcina y vitamina D (20). El descenso de osteocalcina, una proteína
sintetizada por los osteoblastos y marcador de su actividad así como del
contenido mineral óseo, es una consecuencia del descenso de la vitamina D por
menor síntesis feto-placentaria, bajo flujo sanguíneo útero-placentario y a
trastornos en la transferencia del calcio (9,20,21).
Se
han encontrado notables diferencias estacionales en el contenido mineral óseo,
tanto en nacidos a término como en pequeños para la edad de gestación (20,
22, 24). El contenido mineral óseo es significativamente más bajo en los
nacidos en verano, posiblemente debido a la no ingesta de suplementos de
vitamina D en el primer trimestre de la gestación, y a la alteración del
metabolismo de la vitamina D por depribación de la luz solar en el primer
trimestre de la gestación (invierno).
METABOLISMO
FOSFOCALCICO NEONATAL
En
las horas que siguen al nacimiento, se asiste a una caída progresiva de la
calcemia (8.5-9 mg/dl), máxima entre las 24-48 horas de vida, que remontará
hasta 10 mg/dl al final de la primera semana de vida; su fracción ionizada
sigue una evolución paralela. Esta hipocalcemia puede estar influenciada por
cambios en las hormonas calciotropas y en la vitamina D, cese brusco del aporte
materno de calcio e hipomagnesemia (10). En el prematuro además influirá de
forma decisiva la falta de aporte mineral que acontece al final de la gestación.
Tras
el nacimiento se asiste a un aumento brusco en las concentraciones de vitamina
D, relacionadas con una creciente dependencia de la absorción intestinal de
calcio, cuyo principal determinante es la cantidad ingerida del mismo. La
absorción activa de calcio se lleva a cabo en el intestino delgado proximal y
está controlada por la vitamina D (24). La absorción de fósforo acontece en
yeyuno e íleon proximal por difusión simple y facilitada y por un
cotransportador activo sodio/fosfato; el transporte activo está controlado por
la vitamina D y la hormona tiroidea (11).
En
el recién nacido prematuro existe una significativa variabilidad en la absorción
intestinal de calcio (21%- 90 %) y en su retención (14 %-78 %) (11), siendo muy
parecida en los que toman fórmula láctea suplementada y el los que toman leche
materna fortificada con calcio. La retención del fósforo es superior al 50 %,
y la suplementación de vitamina D no parece tener un efecto significativo sobre
la misma ni sobre la absorción (25).
Diferentes
nutrientes pueden afectar a la absorción y retención de calcio. Además del
efecto ya referido de la vitamina D, también la lactosa y el fosfato
incrementan la absorción y retención de calcio (11). Tanto el exceso como el déficit
de fosfato pueden perjudicar la absorción de calcio, por lo que hay que ser
prudentes con las cantidades que se suministran. Un exceso de grasa tiene un
efecto perjudicial sobre la absorción de calcio; existe correlación entre las
pérdidas fecales de calcio y de grasa.
Los
recién nacidos prematuros alimentados con leche humana no toman suficiente
cantidad de minerales para mantener la mineralización ósea al mismo ritmo que
la intrauterina. Aún más, la absorción de calcio y fósforo cuando hay un
aporte óptimo de vitamina D, es sólo del 60% y 90% respectivamente (25).
Igual
ocurre con las fórmulas lácteas para los niños nacidos a término, si bien
las fórmulas para los recién nacidos de bajo peso tienen un mayor contenido
pero en muchos casos también insuficiente. Es por ello que la idea de los
suplementos se generalizó en razón de que la retención cálcica del prematuro
está en relación con la ingesta de calcio y con el estado de repleción de la
vitamina D.
El
síndrome de deficiencia de fósforo encontrado en los prematuros alimentados
con leche de mujer, puede considerarse como paradigma del papel del fósforo en
el metabolismo óseo del prematuro.
MINERALIZACION
OSEA
La
enfermedad ósea metabólica es un problema relativamente frecuente, observado
en la evolución de los recién nacidos prematuros (1, 10). Se han descrito
anomalías óseas y del metabolismo mineral en los recién nacidos de bajo peso
durante los primeros meses de vida, manifestándose bioquímicamente por
hipofosfatemia, hipofosfaturia, hipercalciuria y elevación de las fosfatasas
alcalinas séricas y osteopenia, cambios raquíticos y fracturas como
manifestaciones radiológicas. No obstante, la sensibilidad y la precisión de
la radiología es baja. Debido a ello, se han desarrollado otros métodos de
exploración, siendo las técnicas densitométricas las más utilizadas, ya que
detectan cambios incluso antes de que se produzcan las alteraciones bioquímicas.
La
absorciometría fotónica es un método seguro y preciso para medir el contenido
mineral del hueso. La tomografia computarizada cuantitativa permite calcular
gramos de masa por centímetro cúbico, determinando verdaderamente la densidad
ósea al medir peso/volumen; la lectura de los perfiles histográficos expresa
claramente la relación con el patrón base de la hidroxiapatita o la distorsión
franca con el mismo. La ultrasonografía ósea es una técnica libre de radiación
ionizante y asequible por su bajo coste; la velocidad de propagación de los
ultrasonidos varía en función de la densidad y de la organización
estructural.
El
estudio del contenido mineral óseo y de la densidad mineral ósea en recién
nacidos prematuros, evaluado mediante densitometría de rayos X de doble energía,
muestra una recuperación progresiva (tablas I y II), pero siguen existiendo
diferencias entre términos (grupo III y prematuros (grupo I <31 semanas de
edad gestacional, y grupo II entre 32 y 36 semanas). No se alcanzan valores
similares a los de los nacidos a término hasta los 2-4 años de edad.
En
una revisión llevada a cabo por Chesney se concluye que en los recién nacidos
prematuros el contenido mineral óseo aumenta durante los primeros 6 meses de
vida, pero se mantiene invariable o desciende en los nacidos a término; por el
contrario, la densidad mineral ósea desciende inicialmente en topo tipo de
neonatos y no aumenta hasta los 9-12 meses de vida, conclusiones que coinciden
plenamente con los resultados presentados (tablas I y II).
El
déficit del contenido mineral óseo de los prematuros respecto de los término,
sugiere un trastorno de formación y/o remodelamiento óseo en el prematuro,
trastorno que puede ser secundario a un déficit en el proceso global de
mineralización o al remodelamiento del hueso normalmente mineralizado, o a una
combinación de ambos. Esto avala la necesidad de mayores aportes de substratos
y de mantenerlos durante más tiempo.
El
mayor incremento del contenido mineral óseo en los prematuros implica que éstos
desarrollan matriz ósea mucho más rápidamente que los nacidos a término. Las
razones de esta rápida aposición mineral no están claras, si bien parece que
los mecanismos que tienden a restaurar la relación entre mineralización ósea,
peso y longitud existan ya intraútero y que están inhibidos hasta la edad
postconcepcional correspondiente al nacimiento a término. Posiblemente, en un
principio exista un depósito desproporcionado de mineral en la matriz ósea
neoformada, lo que justificaría las altas cantidades de calcio y fósforo, y
posteriormente la mineralización se lleve a cabo en las proporciones esperadas
y, por tanto, la restauración de las relaciones entre estado mineral óseo y
parámetros somatométricos. Dichas relaciones, perdidas al nacimiento, no se
recuperan en los prematuros hasta los 3-4 meses de edad (3-5).
Está
descrito que la actividad de la fosfatasa alcalina, y principalmente la fracción
ósea, aumenta durante el período postnatal, cambios que se corresponden con
los del metabolismo fosfocálcico, ya que dicha actividad es uno de los
indicadores bioquímicos de formación ósea, y la medida de la isoenzima ósea
es un índice aún más preciso de actividad osteoblástica.
Las
diferencias observadas en la actividad de la fosfatasa alcalina ósea en relación
con la edad gestacional, posiblemente represente una respuesta de los
osteoblastos a la necesidad de una rápida mineralización fuera del útero, una
respuesta a la falta de substrato (calcio, fósforo), o inadecuada función o
ingesta de vitamina D. Dichas diferencias persisten a lo largo del primer año
de vida (5) en correspondencia a las diferencias también observadas con la
mineralización ósea y el metabolismo fosfocálcico que ocurre en este período
de la vida.
La
actividad de la fosfatasa alcalina ósea se ha utilizado como control
nutricional en los prematuros, mostrando cifras superiores a 500 UI/l (10).
Estas cifras podrían indicar la existencia de raquitismo, pero los rangos de
referencia para las primeras etapas de la vida postnatal fluctúan
considerablemente y son difíciles de establecer (49,50), estimándose que en
los prematuros puede elevarse el valor de la fosfatasa alcalina por encima de
700 U1/1 (5,44,45,49), e incluso de 1000 U1/15 si bien estas últimas cifras
podrían ser indicativas de la existencia de enfermedad ósea metabólica. Por
tanto, la elevación de la fosfatasa alcalina puede considerarse como un fenómeno
normal en los prematuros, con valores superiores al límite superior del rango
de referencia para pediatría, reflejo del incremento de la mineralización ósea
y del incremento fisiológico de la actividad osteoblástica.
REQUERIMIENTOS
Durante
el período de transición, y especialmente a los recién nacidos de muy bajo
peso, la nutrición parenteral constituye la base del aporte de nutrientes.
Pueden presentarse alteraciones del metabolismo mineral, generalmente del calcio
en forma de hipocalcemia, tanto de forma precoz (2-3 días) como tardía (1-4
semanas).
La
hipocalcemia puede ser prevenida o tratada con la administración de calcio por
vía venosa u oral, dependiendo de la hipocalcemia sea sintomática o no. En el
recién nacido sintomático se administra gluconato cálcico al 10 %, 1-2 ml/kg
diluido en igual cantidad de suero glucosado al 5 % por vía endovenosa lenta (1
ml/kg/5 minutos); se continua con 6 ml/kg/día por vía venosa durante 2-3 días.
En el recién nacido asintomático o con riesgo de hipoglucemia, se administrará
calcio endovenoso (4ml/kg/día) o por vía oral, disuelto en el biberón, a
dosis de 4-8 ml/kg/día, que se va reduciendo en 5-7 días. La vitamina D está
especialmente indicada en la hipocalcemia del prematuro (3000 UI/día).
Una
vez que se ha estabilizado el recién nacido, los aportes minerales deben
atender no solo a mantener la homeostasis bioquímica, sino también a subvenir
las necesidades que conlleva la rápida acreción tisular de minerales. Mediante
estudios de balance se ha comprobado que unos aportes por kg de peso y día de
58-76 mg de calcio y 38-54 mg de fósforo, mejoran la retención y el contenido
mineral óseo, representando el 60 %-70 % de la acreción fetal. La relación
calcio/fósforo es importante para optimizar la retención de minerales; una
relación 13/1-1.71 da lugar a una alta retención (11). Es deseable que las
soluciones para nutrición parenteral contengan 60 mg/dl de calcio y 45 mg/dl de
fósforo, para conseguir la homeostasis mineral en el prematuro (11).
La
deficiencia de fósforo da lugar a hipercalciuria, que puede ser corregida hasta
un 75 % con la administración de fósforo para corregir la hipofosfatemia.
Factores no nutricionales, como diuréticos y teofilina, también incrementan
las pérdidas urinarias de calcio y pueden ser responsables de trastornos de la
mineralización (11).
Aunque
las necesidades de vitamina D son mínimas, en ningún caso debe ser inferior a
400 UI/día, estimándose adecuado un aporte de 160 UI/kg/día para la mayoría
de los neonatos prematuros (11).
La
leche de mujer contiene 35 mg/dl de calcio y 15 mg/dl de fósforo. Durante el
período de transición puede utilizarse sin suplementar, pero posteriormente es
claramente insuficiente, al igual que ocurre con la fórmulas lácteas estándar,
para conseguir un adecuado ritmo de mineralización ya que proporcionan una baja
ingesta de minerales. De ello existen evidencias bioquímicas (29), hormonales y
de mineralización ósea (l). Estas anomalías se mejoran o normalizan
aumentando la ingesta de calcio y de fósforo (1).
Es
posible prevenir la desmineralización ósea postnatal en el recién nacido de
bajo peso suplementando con calcio y fósforo la leche de mujer o las fórmulas
infantiles para prematuros (11), pero se debe tener en cuenta el mantener el
cociente calcio/fósforo en cantidades aproximadas a las estimadas intraútero.
Aunque ingestas de 200-250 mg de calcio y 110- 125 mg de fósforo por kg y por día
producen una acreción mineral ósea semejante a la fetal (1), parecen cifras
muy elevadas, y conllevan un posible riesgo de hipercalciuria y nefrocalcinosis.
Las
recomendaciones actuales de aportes de calcio son de 200 mg/kg/día y las de
vitamina D 800-1000 UI/día. Aportes de 150-200 mg de calcio y 77.5-100 mg de fósforo
por kg de peso y día, son bien tolerados y permiten una mineralización
adecuada. Deben mantenerse hasta que el niño alcance un peso de 3.5 kg, momento
en que comenzará a tomar fórmula láctea estándar. Administrando 120 mg/100
kcal de calcio con una relación calcio/fósforo aproximadamente de 2, puede ser
suficiente para promover una acreción mineral ósea adecuada, tal y como hemos
comunicada recientemente (3).
Debido
a la variabilidad de las recomendaciones, existen en el mercado fórmulas para
prematuros con distinto contenido mineral. En Estados Unidos el contenido
mineral oscila alrededor de 180 mg de calcio y 90 mg de fósforo por cada 100
kcal, y en Europa oscila entre 70-140 mg de calcio y 40-80 mg de fósforo por
cada 100 kcal. Se han establecido unos límites como punto de referencia del
contenido mineral que debe tener una fórmula láctea para recién nacidos de
bajo peso: 70 mg de calcio y 50 mg de fósforo como límite inferior, y 140 mg
de calcio y 90 mg de fósforo como limite superior, por cada 100 kcal, y con una
relación calcio fósforo de 1.4 a 2.
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