BRONQUIOLITIS Y SUS SECUELAS.

 Gonzalo Cabrera Roca.

 Unidad de Respiratorio Infantil. Departamento de Pediatría.

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BRONQUIOLITIS Y SUS SECUELAS.

Bronquiolitis- Definición:

Siguiendo los requisitos típicos⁽¹⁾, se trata de una enfermedad respiratoria de inicio agudo, con sibilantes  de predominio espiratorio, con signos acompañantes de infección vírica como son coriza, otitis, fiebre; la edad del paciente debe ser inferior 24 meses (preferiblemente inferior a 12 meses); será el primer episodio.

Además en la radiografía de tórax se detectan atrapamiento aéreo y atelectasias.

Etiología:

Los virus, en especial el Virus Respiratorio Sincitial (VRS), seguido del parainfluenza⁽²⁾.

 El VRS tiene un claro predominio estacional, de noviembre a marzo ^(3,4)y afecta a más de dos tercios de lactantes en el primer año de vida y a más del 95% a los 2 años de edad; desarrollan enfermedad de vías bajas aproximadamente un 30 % de ellos, un 1% precisan ingreso hospitalario y algo menos del 0,1% fallecen⁽⁵⁾.Las epidemias de VRS originan incrementos importantes de hospitalización por afectación respiratoria de vías bajas, incluyendo bronquiolitis, bronquitis y neumonías⁽⁴⁾.

 El parainfluenza produce epidemias en otoño y primavera, comúnmente antes y después de las epidemias por VRS⁽²⁾. En adelante al referirnos a la bronquiolitis la consideraremos relacionada con el VRS.

Epidemiología:

En USA más de 91000 niños son ingresados anualmente por infección de vías bajas y se producen unas 4500 muertes⁽³⁾. Dada la importancia de esas cifras vamos a analizar una serie de características del huésped y del virus.

1.-Factores del huésped: incidencia máxima en los 6 primeros meses de vida predominando en niños por encima de las niñas^(3,4). Además mayor gravedad en los varones, pues proporcionalmente las hembras tienen mayores vías aéreas.

Existe riesgo de enfermedad severa en prematuros, pacientes con broncodisplasia, también llamada  enfermedad pulmonar crónica (EPC), inmunodeprimidos y cardiopatías con repercusión⁽⁵⁾. Se atribuye cierto efecto protector a la lactancia  materna y se atribuye a las regurgitaciones con IgA que impregnaría las vías respiratorias superiores impidiendo la adhesión del VRS.

2.- Factores del virus: : se transmite por contacto con fómites contaminados o persona a persona (gotas gruesas), pero no por aerosolización de  pequeñas partículas; el contacto se hará a través de la conjuntiva o vía nasal pero no por  la mucosa oral⁽⁶⁾.

Existen dos subtipos del virus, denominados A y B, que suelen coexistir aunque predominando uno sobre otro. Al ser el genoma viral linear y no segmentado no sufre las mutaciones antigénicas que por ejemplo ocurren con el virus de la gripe⁽⁷⁾.

El VRS presenta un patrón estacional relativamente  constante con epidemias que duran de 3 a 5 meses^(3,4). Estas epidemias ocurren característicamente desde fines de otoño,  abarcando los meses invernales, hasta el inicio de la  primavera. En países tropicales ocurren en la estación calurosa de las lluvias; ello se atribuye al hacinamiento producido buscando refugio de las mismas⁽³⁾.Se describe un intervalo corto entre picos epidémicos (7-12 meses) o e intervalos largos (13-15 meses). El pico epidémico corto se asocia a incremento de ingresos por bronquiolitis y neumonías⁽³⁾.

Anatomía Patológica:

Se produce necrosis del epitelio bronquiolar, con desaparición de los cilios; aparece infiltrado peribronquiolar de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos⁽⁸⁾. Hay edema adventicial y submucoso e hipersecreción de moco, pero no se afectan ni el tejido elástico ni el muscular^(3,8); todo ello origina obstrucción de pequeños bronquiolos con colapso o enfisema distal. Las lesiones suelen ser parcheadas⁽⁸⁾.

Fisiopatología- Patogenia:

Una vez que se han producido tapones de moco y detritus celulares se produce obstrucción total o parcial de la vía aérea con 3 posibilidades⁽³⁾:

1.- Obstrucción valvular que permite sólo la entrada de aire, resultando en atrapamiento aéreo.

2.- Obstrucción valvular que permite sólo la salida de aire, resultando en atelectasias de formación rápida.

3.-Obstrucción total que impide el flujo de aire con formación gradual de atelectasias.

La enfermedad por VRS se supone debida tanto a los efectos citopáticos del VRS en la vía aérea como a la respuesta inflamatoria del huésped^(9,10).

En muestras obtenidas por lavado broncoalveolar, en los primeros días de la infección por VRS predominan los neutrófilos, probablemente estimulados por citocinas liberadas por las células epiteliales⁽⁷⁾; varios días después predominan los macrófagos alveolares⁽¹⁰⁾. Son escasos los eosinófilos ⁽¹⁰⁾.

Sintomatología:

El periodo de incubación dura de 4 a 5 días, luego el virus se replica en nasofarínge y se disemina a vías inferiores⁽³⁾.  Aproximadamente  un tercio de pacientes tienen síntomas de vías bajas, que se presentan 1-3 días después de aparecer los síntomas de vías altas; aparecen tos, febrícula y luego dificultad respiratoria progresiva con aparición de sibilantes⁽³⁾.

En la mayoría de los casos el paciente se recupera en 7-12 días pero en los casos más severos progresan la tos y la dificultad respiratoria, aparecen rechazo de la alimentación, taquipnea y en algunos casos cianosis y crisis de apnea⁽³⁾. Hay que saber que existen una serie de circunstancias que facilitan la insuficiencia respiratoria en el lactante (Tabla I).

Dada la presentación en brotes epidémicos que afectan a aproximadamente un  70-98% de todos los lactantes de la comunidad, es  importante saber que existen grupos de alto riesgo como son los lactantes con cardiopatía congénita (con repercusión hemodinámica), pacientes con EPC, prematuros y pacientes con trastornos neurológicos o metabólicos. Así mientras en lactantes normales la mortalidad se estima inferior al 0,1%, puede llegar al 35% en pacientes con cardiopatía cianótica⁽⁵⁾.

En el primer mes de vida la clínica  puede ser atípica, con febrícula, irritabilidad, rechazo de la alimentación y apnea central,  confundiéndose muchas veces con sepsis⁽³⁾. Es importante saber que también padecen la enfermedad los adultos, pero como afectación de vías altas y se  convierten en portadores de la enfermedad, pudiendo diseminarla a los lactantes⁽³⁾.

En la radiología de tórax se detectan atrapamiento aéreo, engrosamiento peribronquial y a veces atelectasias laminares^(3,4). Es frecuente detectar hipoxemia⁽³⁾.

El diagnóstico definitivo depende del laboratorio de Microbiología. Se examinan las secreciones nasofaríngeas por inmunofluorescencia o enzimainmunoanálisis y cultivo celular para la detección del virus⁽³⁾.

Recidivas:

Se ha demostrado que tras una bronquiolitis por el VRS es frecuente la recidiva de episodios de sibilantes, hasta en un 30-80% de los lactantes que padecieron una bronquiolitis importante^(9,11-14).La prevalencia de estas recidivas va disminuyendo hacia los 3-5 años de edad, y diez años después  persiste en algunos pacientes labilidad bronquial por test de histamina o postejercicio⁽¹³⁾. No es fácil  sin embargo, determinar “a priori” que lactantes presentarán recurrencias⁽¹⁵⁾.

¿Porqué lactantes tras bronquiolitis por VRS presentan recidivas frecuentemente?. Existen varias posibles hipótesis⁽¹⁶⁾, que revisaremos someramente.

Las dos primeras atribuyen la responsabilidad de las recidivas al propio VRS quien sería la causa de las posteriores recidivas. Las dos últimas a circunstancias preexistentes que el VRS permite detectar; el VRS sería una especie de marcador temprano:

1º.- Daño del epitelio bronquiolar con vulnerabilidad residual posterior: es poco probable que las alteraciones producidas por el VRS puedan prolongarse durante mucho tiempo⁽⁹⁾. Lo más probable es que el virus provoque aumentos transitorios de la reactividad bronquial, incluso en no atópicos, y que el VRS dificulta el normal declinar de la hiperreactividad que ocurre con la edad, puesto que los lactantes son relativamente hiperreactivos comparados con los adultos⁽⁹⁾. De hecho, recordemos que la mayoría de lactantes sufren infección por VRS pero sólo algunos sibilantes recidivantes^(3,9). Estudios previos al padecimiento de la bronquiolitis han restado verosimilitud a esta hipótesis (17, 18).En cualquier caso no es posible descartarla absolutamente.

2º.- Inducción por VRS de un desequilibrio Th1/Th2: también es poco probable pues la respuesta al VRS casi siempre es tipo Th1 con producción de Interferón-g; se produce respuesta Th2 en pacientes de familias atópicas, lo cual sugiere que el desequilibrio Th1/Th2, si está presente, puede existir previamente a la infección por VRS⁽⁹⁾.

3.- Afecta a pacientes que nacen  con disminución geométrica del tamaño de las vías aéreas. El VRS en cierto sentido los “identifica”. Esa característica los hace padecer episodios repetidos de obstrucción bronquial por la inflamación que originan las infecciones víricas actuando en unos bronquios previamente estrechos ^(9,17,18).

4.-Los atópicos destinados a ser asmáticos son “ seleccionados” por el VRS y continúan con sibilancias recurrentes. Ya desde los estudios iniciales de seguimiento de pacientes con recidivas posteriores al  VRS,  se observó que no era especialmente elevada la presencia pruebas cutáneas positivas o  de atopia^(13,14). Es probable sin embargo que los atópicos, en algunos casos, desarrollen enfermedad más severa por VRS.

Quizás lo mas clarificador para valorar estas dos últimas hipótesis, resulte de datos de estudios recientes, con estudios de función pulmonar previos al episodio de bronquiolitis y que demuestran que hay  2 grupos lactantes especialmente sensibles a presentar obstrucción bronquial repetitiva^(17,18). Ver tabla II extraída de los datos de Martínez ⁽¹⁷⁾ :

 1º) Lactantes con vías aéreas de diámetro disminuido, con función pulmonar alterada ya desde el nacimiento, que son característicamente hijos de fumadoras pero no asmáticas; no tienen antecedentes de atopia familiares ni personales (rinitis o dermatitis atópica), ni IgE elevada ni test cutáneos positivos; que mejoran hacia los 3 años; serian “lactantes con sibilancias precoces- transitorias” (Tabla II- Grupo II) ⁽¹⁷⁾. Con el crecimiento mejoran y dejan de tener sibilancias pero su función pulmonar no se normaliza del todo; podrían estar predispuestos a presentar enfermedad pulmonar obstructiva del adulto⁽¹⁷⁾. Dado que la mayoría son hijos de madres fumadoras, que no son asmáticas, se atribuye su patología a una influencia del tabaco sobre el desarrollo pulmonar intraútero. No son por tanto asmáticos.

2º) “Lactantes con sibilantes  persistentes” (Tabla II- Grupo III)⁽¹⁷⁾  que suelen ser atópicos, hijos de madres asmáticas, con IgE elevada (a los 9 meses de edad), y test cutáneos positivos; continúan con sintomatología más allá del 3º año, tienen una función pulmonar normal al nacer pero se deterioran con el tiempo. Este grupo de sibilancias precoces y tardías tiene antecedentes familiares y/o personales de atopia (dermatitis y rinitis). Nacen con función pulmonar normal, pero a los 6 años de edad ya tienen alteraciones de la función pulmonar, que son  más importantes que las de los pacientes con sibilancias precoces (que recordemos tienen siempre cierto deterioro de función pulmonar). Son pacientes con asma severa con inicio ya en la temprana infancia. En la tabla III adaptada de Pérez Yarza⁽¹⁹⁾ podemos ver las diferencias entre estos dos grupos de lactantes, incluyendo la influencia en ellos  de las infecciones respiratorias.

Todos estos datos apuntan a una susceptibilidad individual previa (ya sea por alteraciones geométricas de la vía aérea o, por tendencia a la atopia- desviación inmune Th2) como decisiva en determinar no sólo la propensión a presentar sibilancias con el VRS, sino también a desarrollar episodios repetidos de obstrucción bronquial posteriormente^(9,17-20).

Hay bastantes evidencias por tanto, que hacen pensar que el VRS por sí mismo no es un factor de riesgo para el asma y que la relación entre bronquiolitis por VRS y asma no es necesariamente de causa – efecto^(9,17,18).

En cualquier caso es difícil identificar a los sujetos predispuestos a desarrollar asma.

Se ha propuesto por Martínez⁽²⁰⁾ un algoritmo para intentar definir el riesgo de asma (Tabla IV).

En resumen, sin confiar en separaciones tajantes y nítidas, que pocas veces se dan en la realidad, ante lactantes con sibilancias repetidas, podemos pensar ya sea  en asma severa, atópica de inicio temprano, o en lactantes con alteraciones geométricas de las vías aéreas. Probablemente tenemos diferentes condiciones, causas y patogenia pero  un camino final común caracterizado por obstrucción aérea recurrente.

Tratamiento:

Existen varias posibilidades: 1) Etiológico con antivirales como la Ribavirina; 2) dadas las analogías existentes con el broncoespasmo, se ha intentado tratamiento sintomático con broncodilatadores, adrenalina y corticoides.

1)Ribavirina: es un análogo sintético de guanosina e inosina que interfiere la expresión del RNA mensajero e inhibe la síntesis proteica viral. Inicialmente suscitó gran entusiasmo con mejorías en saturación de oxígeno y disminución de escalas de severidad, pero no de otros parámetros; esto tanto en niños previamente sanos como pacientes con factores de riesgo. Revisiones posteriores han modificado su uso, por resultados menos favorables, y las nuevas normas de la Academia Americana de Pediatría han substituido la primitiva expresión “debería utilizarse” por “puede considerarse su uso” restringiendo su uso a lactantes de riesgo como prematuridad, broncodisplasia, etc.⁽²¹⁾.

2) Sintomático: a los pacientes ingresados se harán aporte de líquidos y oxigenoterapia para mantener una saturación de oxígeno de más de 92-93%. Se hará prueba de administración de broncodilatadores, puesto que en algunos estudios han mejorado la oximetría y los escores de trabajo respiratorio^(3,22); se continuará o no este tratamiento según la respuesta individual de cada paciente; se ha informado superioridad de la adrenalina sobre los beta-2 y se atribuye a su  efecto alfa añadido⁽²²⁾. Desde luego muchos pacientes mejoran,  pero muchos no presentan respuesta y algunos  incluso se deterioran. Tampoco ha podido demostrarse utilidad de los corticoides inhalados o intravenosos ni en el momento agudo ni en la prevención de las recaídas posteriores⁽³⁾.

3) Otras modalidades de tratamiento no definitivamente establecidas son: aplicación de presión positiva en la vía aérea, ventilación con mezcla helio- oxígeno y aporte de surfactante en pacientes intubados.

Profilaxis:

2)     Profilaxis activa: Pese a la importancia del VRS no se ha podido desarrollar una vacuna efectiva y segura; al contrario con una vacuna inactivada  se produjeron casos más graves en los vacunados. Se siguen realizando intentos dirigidos sobre todo  hacia la glicoproteína F (de fusión) del VRS, por ser muy similar entre los subtipos A y B del virus, ser estable y ser válida antigénicamente^(3,7).

2) Profilaxis pasiva: Se han efectuado ensayos con inmunoglobulinas con títulos elevados de anticuerpos neutralizantes del VRS por vía intravenosa (VRS-IGIV). En el estudio PREVENT ⁽²³⁾ se demostraron en los pacientes disminución de un 41% en las hospitalizaciones y disminución de la duración de estas, si se produjeron.

 Inconvenientes son coste, incomodidad de administración (una vez al mes, vía intravenosa y administración en varias horas); a veces debe administrarse diuréticos por sobrecarga de volumen y posibilidad de interferir inmunidad con otras vacunas por  ser una inmunoglobulina policlonal.

Recientemente se ha autorizado el uso de un preparado de anticuerpos monoclonales anti-VRS (palivizumab) dirigido contra  la glicoproteína F del VRS para su administración intramuscular, tras demostrarse que reduce un 55% el riesgo de hospitalización en pacientes pediátricos de alto riesgo⁽²⁴⁾. En el subgrupo de prematuros se redujo la incidencia de hospitalización en un 78% y en el de EPC un 39%. Sin embargo no se encontraron diferencias en la duración de la hospitalización entre los tratados o no con Palivizumab. Sólo se detectaron efectos adversos en pacientes con cardiopatía congénita cianótica relacionadas con procedimientos quirúrgicos. Se administra una vez al mes a dosis de 15 mg/kg. Se usa en períodos epidémicos. Como inconveniente tiene un altísimo coste. Ver indicaciones en  Tabla V⁽²⁵⁾.

Otras alternativas potenciales son la administración de IgA anti-VRS por administración tópica intranasal ⁽³⁾ y la inmunización anti-VRS de la embarazada ⁽⁷⁾.

Conclusiones:

La bronquiolitis por VRS es una causa importante de morbilidad e incluso mortalidad con epidemias anuales; son de difícil erradicación puesto que actualmente no existen vacunas disponibles efectivas y seguras.

La fisiopatología todavía no es totalmente conocida  pero parecen combinarse factores del huésped (susceptibilidad genética, alteración geométrica de vías aéreas, atopia, liberación de citocinas,...), y factores ambientales como tabaquismo, exposición  temprana y continuada a alergenos. Posiblemente los factores previos del huésped, más que el daño causado por el VRS, constituyen el factor más importante en las recaídas posteriores de los sujetos sin asma.

Respecto a los lactantes enfermos el tratamiento es sintomático. Para los grupos de alto riesgo existen medidas profilácticas como son la administración de anticuerpos monoclonales; sin embargo no son generalizables al resto de la población. En caso de necesidad, y en grupos seleccionados, existe la posibilidad de tratamiento específico antiviral con Ribavirina.

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TABLA I- Predisposición del lactante a la insuficiencia respiratoria

Tabla II.

Asma y sibilantes a los 6 años de edad.

Adaptado de Martínez et al⁽¹⁷⁾.

Tabla III.

Características de los lactantes con episodios repetidos de obstrucción bronquial.

Adaptado de González Pérez-Yarza⁽¹⁹⁾.

Tabla IV.

Algoritmo para definir el riesgo de Asma⁽²⁰⁾.

Niños con 1 de los 2 primeros criterios mayores  y cualquier otro criterio mayor (cualquiera de los otros 3) y niños con uno de los dos primeros criterios mayores y dos criterios menores se consideran de alto riesgo para sibilancias posteriores.

TABLA V.

Recomendaciones para el uso de Palivizumab.

Adaptado⁽²⁵⁾.

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