TALLA
BAJA IDIOPÁTICA. TRATAMIENTO.
JP.
Gónzalez Díaz, R. López Almaraz, J. Alvarez Pitti, MT. Herraiz Culebras, J.
Aparicio Sánchez.
Unidad de Endocrinología Pediátrica (Servicio de Pediatría).
Hospital Universitario
de Canarias.
Una
de las causas más comunes de talla baja en la infancia, es la idiopática (TBI),
formada por un grupo heterogéneo de niños sin déficit evidente de hormona de
crecimiento (GH) que agrupados bajo ese epígrafe evidencia desconocimiento
exacto de su condición patológica. En 1.996 RANKE plantea un consenso en
cuanto a concepto y clasificación (1), REKERS-MOMBARG y colaboradores del grupo
de estudio europeo publican las curvas ó estándares de referencia de
crecimiento para niños/as con TBI (2). Dado que la evolución final de éstos
niños es hacia una talla adulta baja y sus posibles secuelas psicológicas, han
generado en estos últimos años en la comunidad científica numerosas
alternativas terapeúticas (3):
1.
NUTRICIONAL:
La ingesta adecuada de nutrientes es esencial para el crecimiento. En los paises en vías de desarrollo los retrasos de crecimiento por esta causa obedecen a deficiencias cuantitativas múltiples, sin embargo en los paises industrializados cuando ésta es la causa del retraso de crecimiento son debidos a procesos patológicos ó a deficiencias cualitativas dietéticas muy específicas. El aporte de requerimientos energéticos mínimos evita la restricción proteico-calórica que pueda producir insensibilidad a la GH (4).
2.
ESTEROIDES SEXUALES:
Los andrógenos (Testosterona) y derivados (Oxandrolona) fueron ampliamente utilizados observándose que a los efectos virilizantes se añadía una inadecuada y contraproducente aceleración de la maduración ósea, por lo que han sido abandonados.
En
cuanto a los estrógenos, se admite que a dosis bajas son capaces de estimular
el crecimiento, mientras que lo inhiben a dosis altas. En los retrasos
madurativos del crecimiento que llegan a presentar conflictos psicosociales y en
las Disgenesias gonadales, el empleo de esteroides sexuales es abalado por todos
los grupos de trabajo; pero siempre bajo riguroso control y seguimiento,
valorando el beneficio en razón a la talla final.
3.
ESTIMULANTES DE LA SECRECION DE LA GH:
-
El uso de fármacos de conocida actividad
estimuladora de la GH como la arginina, ornitina, ciproheptadina y clonidina,
han sido empleados sin repercusión positiva sobre el crecimiento a largo plazo
(5).
-
La hormona liberadora de GH (GHRH)
probablemente sea el estímulo más directo y eficaz de la secreción de GH. Su
utilización es muy limitada y no parece mejorar en nada a los niños con talla
baja sin déficit en la secreción de GH.
-
Los secretagogos de la GH son análogos peptídicos
artificiales liberadores hipotalámicos de GH (GHRP). Actualmente el GHRP-6 es
la referencia con la que pueden compararse el resto de éstos análogos
implicados en la regulación de la secreción de GH, de ahí su importancia como
agentes diagnósticos y terapeúticos (6). Estudios recientes en niños
prepuberales con TBI la administración intranasal de GHRP-HEXARELIN produjo un
aumento en la velocidad de crecimiento y en los niveles plasmáticos de IGF-1;
perao la experiencia actúal es aún muy limitada.
4.
AGENTES ANABOLICOS:
4 a) Hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH):
El objetivo del tratamiento con rhGH es aumentar la talla final en una
persona destinada a ser baja, sin embargo su utilización en la TBI es un tema
espinoso y controvertido al no presentar evidencia de déficit de GH, con una
velocidad de crecimiento marginal y predicción de talla adulta baja (8). Por
otra parte existen evidencias de que un porcentaje de éstos niños presentan
alteraciones en el receptor de la GH que genera una insensibilidad parcial a la
acción de la hormona, postulándose la etiología genética de mutaciones del
receptor ó defectos intracelulares de acción de esta hormona (9). Veinte años
después de la primera descripción, TAKAHASHI en 1.998, habla de un síndrome
de GH bioinactiva con expresión clínico-biológica y molecular diferente,
distinguiendo un tipo en el cual el tratamiento hormonal es eficaz (Hormobioinactiva)
y otro en el cual es inefícaz (Bioinactivación hormonal) por un efecto
antagonista (10). A pesar que en la TBI no hay la evidencia de enfermedad, si
representa un amplio espectro funcional del eje GH-IGF-1 que va desde lo normal
a alteraciones muy sutíles, por lo que desde hace más de una década a grupos
de éstos niños se les ha administrado rhGH exógena con el fin de valorar su
respuesta y plantearse las posibilidades terapeúticas con el fin de corregir
las deficiencias estaturales que se observan en estos pacientes que llevan a
presiones sociales y familiares (8). Los estudios publicados hasta la fecha
demuestran que los tratados con rhGh a corto plazo (cuatro primeros años),
aumentan de forma significativa la velocdad de crecimiento, con un incremento en
la talla de 1 a 1,2 SDS y con similar incremento en la predicción de la talla
final (PTF) calculada al inicio del tratamiento, no existiendo significación en
relacción a la dosis empleada; pero si hay evidencia de un aumento en la
velocidad de la maduración ósea, hecho que atenúa el aumento estatural a
largo plazo. Los que han alcanzado talla final (TF) y han sido referidos a la
literatura médica demuestran en la mayoría de los casos un incremento en la TF
de alrrededor de 3-5 cms. en relacción a la PTF inicial previa al tratamiento:
pero no alcanza ni supera la talla diana (TD) en la mayoría de las ocasiones,
que sería la meta a conseguir con el tratamiento. Los múltiples estudios de
regresión multivariable realizados en estas publicaciones demuestran que la
ganancia estatural se relaciona negativamente con la edad de comienzo del
tratamiento y positivamente con la talla al inicio de la pubertad; lo que
sugiere que el tratamiento debe iniciarse precozmente a dosis adecuadas de forma
constante y limitado al periodo prepuberal (11, 12, 13 ). Durante la pubertad la
combinación de los esteroides sexuales con la administración exógena de rhGH
provocaría una aceleración de la edad ósea que limitaría la TF (14). Con la
base de la evidencia de los hechos disponibles, el efecto de la rhGH sobre la TF
se debe considerar limitada, por lo que la indicación terapeútica tiene poco
sustento (15), sin embargo estos estudios muestran una amplia respuesta
interindividual al tratamiento alcanzando alguno de éstos niños ganancias
significativas con TF aceptable, lo que está expresando que la heterogeneidad
de este grupo de TBI puede enmascarar un subgrupo que respondería positivamente
al tratamiento (12, 13, 14), indicando que los estudios deben dirigirse a
establecer los criterios que puedan predecir la ganancia potencial de estatura
(factores predictivos positivos) con una exactitud aceptable en los grupos que
se beneficiarían del tratamiento (16). Si bien el Comité de Bioética de la
Academia Americana de Pediatría recomienda el uso de rhGH en niños con TB en
los que sus actividades cotidianas se vean limitadas por su estatura (17). Los
datos psicométricos de los estudios sobre calidad de vida durante el
tratamiento con rhGH han sido muy contradictorios y no hay evidencia en ningún
estudio controlado que la terapia con rhGH mostrara una mejoría significativa
en su calidad de vida (18). Sería fácil concluir, al considerar los datos
disponibles y ante las perspectivas de costo-beneficio, que la terapia con rhGH
no ha sido efectiva (19); pero la respuesta concreta a si el tratamiento con
rhGH beneficia a una determinada patología sólo puede ser contestada si la
enfermedad está bien definida y si se han llevado estudios a largo plazo
rambdomizados y controlados con regímenes terapeúticos efectivos en población
homogénea sin exclusiones, y esto no se cumple en la TBI (13). La terapia
sustitutiva con rhGH en pacientes deficitarios es extremadamente segura y los
efectos adversos son muy bajos (2,3-5 % pacientes/año), y aunque no hay datos
disponibles, parecen aún más bajos (1%) en los no deficitarios (20). Últimamente
BERTELLONI refiere cuatro jóvenes adolescentes con función gonadal
exocrina-endocrina alterada que fueron tratados con rhGH por TBI durante largo
plazo, mostraron un volumen testicular reducido, Hipogonadismo Hipergonadotropo,
testura testicular alterada y espermatogénesis afectada, al descartarse otros
hallazgos clínicos y de laboratorio, así como cualquier otra enfermedad
asociada, se ha postulado la consecuencia gonadal desfavorable en niños
tratados con rhGH sin deficiencia de GH (21). FRAZIER sin embargo cuestiona
estos hechos y postula que éstos hallazgos pueden haberse debido bien a
deficiencia en el límite bajo de GH ó ser la consecuencia del tratamiento con
rhGH, dado que no se incluyó grupo control, ambas conclusiones son posibles
(22). Reconociendo que el arte de la retórica favorece habitualmente más al
que va “en contra” que al que va “a favor”(19), admitimos que el clínico
informado pone en práctica los hechos establecidos científicamente y en esta
situación de TBI existen anomalías sutíles del eje GH-IGF-1 que se beneficiarían
de la administración de rhGH: pero ésta hormona lo que no puede es aumentar la
talla final genéticamente establecida en muchos de éstos niños.
4 b) Factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1):
Una vez sintetizada el rhIGF-1 (Igef â), ha sido utilizado en los casos precisos de síndrome de
insensibilidad a la hormona del crecimiento (GHIS), con efecto variable sobre el
incremento estatural (+
1,7 ± 1,2 DE). Si bien es cierto que en la TBI puede haber alteraciones sutíles
del eje GH-IGF-1, no está demostrado anomalías postreceptor ó insensibilidad
al factor de crecimiento insulínico tipo 1, de ahí que no existan ensayos de
tratamientos en este sentido (23).
5.
SUPRESION DE LOS ESTEROIDES SEXUALES:
La pubertad es una fase crítica para la TF, ya que en este periodo se inician los procesos hormonales síncronos de los esteroides sexuales y la GH, que inician y fusionan las epífisis, lo que determina el crecimiento lineal final, siendo la velocidad de maduración ósea el punto clave en el crecimiento puberal. En relacción con todo ello se propuso retrasar la progresión de la pubertad con un análogo agonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGn-RH), cuyo efecto es bien conocido en la frenación de la Pubertad Precoz Central (PPC); pero en la TBI sólo podría condicionar algún beneficio positivo relaccionado más con la PTF que con la TF. Ya que es sabido que la edad de inicio de la pubertad se correlaciona negativamente con la duracción de la misma y con el incremento puberal total (a mayor edad menor amplitud de crecimiento); pero no con la TF (24). A partir de entonces se han iniciado tratamientos combinados de aGn-RH y rhGH con el fin de aumentar la TF al prolongar el crecimiento y diferir el cierre de los cartílagos metafisoepifisarios. Existen evidencias de que este tipo de tratamiento puede llevar a un incremento significativo de la TF; pero en el caso concreto de la TBI hay datos conflictivos acerca de tales beneficios. Ganancias de 3 cms. en niñas y de 1,3 cms. en niños han sido reportados últimamente por la NATIONAL COOPERATIVE GROWTH STUDY (NCGS), siendo el factor predictivo más significativo la duracción del tratamiento con rhGH, seguido de la edad ósea antes del inicio del tratamiento (24, 25). Si la talla adulta final es la suma de la altura alcanzada al inicio de la pubertad más la ganancia estatural de la pubertad, y si anteriormente hemos dicho que el brote de crecimiento puberal de presentación tardío va a ser de magnitud más corta y reducida (menos ganancia estatural), estos hechos sugieren que la mejor manera de aumentar la TF es incrementar el crecimiento prepuberal comenzando lo antes posible con dosis adecuadas de rhGH. Cualquier beneficio en la TF debe ser cuidadosamente valorado frente a los potenciales efectos adversos que pueda suponer un tratamiento a largo plazo, y ante resultados iniciales alentadores, se precisan de otos estudios con seguimiento de larga duracción que resuelvan si la manipulación de la pubertad mediante la supresión con aGn-RH y/ó en combinación con rhGH, ofrece algún tipo adicional de beneficio ó riesgo (8).
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