Profesor Titular de Pediatría de la Universidad Autónoma.
Jefe de la Sección de Endocrinología y Laboratorio de
Investigación.
Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid.
Y
Médico Adjunto de la Sección de Endocrinología.
Hospital Universitario Niño Jesús. Madrid
Correspondencia:
Dr. Jesús Argente
Hospital Universitario Niño Jesús
Sección de Endocrinología
Avda. Menéndez Pelayo, 65
28009 Madrid
Teléfono:
91-5035912
FAX:
91-5035915
E-mail:
argentefen@teleline.es
La anorexia
nerviosa consiste en un trastorno crónico de la alimentación que cursa con
disminución en la ingesta calórica, pérdida de peso, amenorrea y cambios de
conducta. Su prevalencia en las adolescentes de países occidentales se estima
en torno a 0,2-1% (1,2).
Junto a la
amenorrea prolongada, la osteopenia u osteoporosis, conforman las complicaciones
más frecuentes en estas pacientes (3,4) facilitando la aparición de múltiples
fracturas, incluso en aquellas en las que la duración de la enfermedad es breve
(5); sin embargo, aún se ignoran las causas que conducen a esta pérdida de
masa ósea. Aunque existen algunos datos en la literatura acerca de la densidad
mineral ósea trabecular en mujeres adultas con anorexia nerviosa (6,7), la
ausencia de estudios prospectivos, impide conocer si la pérdida de la masa ósea
es progresiva y permanente en estas enfermas.
Como quiera que
la adolescencia constituye un período crítico en el metabolismo óseo y en la
adquisión de masa ósea, resulta de especial importancia investigar los
posibles elementos que puedan interferir con la adquisición de masa ósea en
las pacientes afectas de anorexia nerviosa en esta edad de la vida. Entre las
investigaciones efectuadas, el análisis del metabolismo fosfo-cálcico no ha
proporcionado respuestas a nuestras preguntas (3). Aunque la deficiencia estrogénica
(6) ha sido bien documentada, todavía se ignoran las necesidades de estrógenos
requeridas por estas pacientes, al objeto de prevenir la disminución de la masa
ósea o evitar que ésta progrese.
Los factores
nutricionales desempeñan una función relevante en el proceso de mineralización
ósea, aportando nutrientes esenciales para la realización de dicho proceso.
Aunque la deficiencia en factores de crecimiento (8), en especial el factor de
crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-I), presumiblemente debida a la
malnutrición, es un hecho en estas pacientes, así como la lenta recuperación
en sus niveles plasmáticos cuando se inicia la ganancia ponderal, seguimos
desconociendo si podrían beneficiarse de la administración de hormona de
crecimiento biosintética o IGF-I recombinante.
Los datos
existentes sobre los nuevos marcadores óseos de resorción y remodelado, aún
requieren investigaciones más intensas para demostrar su eventual utilidad clínica
(9). Aún en la actualidad, no podemos indicar la existencia de un único
marcador óseo capaz de predecir mejor el pronóstico de la osteopenia u
osteoporosis en estas pacientes.
La densidad mineral ósea (DMO)
De acuerdo con
los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (10) y con el empleo
de estándares de normalidad para cada población (11), es esencial valorar la
DMO en todas las pacientes afectas de anorexia nerviosa, no sólo en el momento
del diagnóstico, sino también longitudinalmente en su evolución.
La obtención
de un depósito óptimo de contenido mineral óseo del esqueleto durante la
infancia, la adolescencia y la vida adulta, va a depender de la interacción de
factores nutricionales, hormonales y de los diferentes estilos de vida. La masa
ósea de un sujeto se incrementa con la edad, el peso y la talla. Se estima que
durante los tres primeros años de vida se adquiere aproximadamente el 35% del
contenido mineral óseo. Desde los cuatro años al inicio de la pubertad, un
20%, y durante la adolescencia, se adquiere aproximadamente el 45% del contenido
mineral óseo (11).
Los datos
existentes en la literatura internacional, indican que más del 50% de las
pacientes con anorexia nerviosa en el momento del diagnóstico presentan
osteopenia en el análisis de la DMO. En un reciente estudio efectuado por
nuestro grupo en 38 pacientes, el 72% de ellas presentaban una DMO inferior a
-2,5 DE al compararlas con la población normal de la misma edad y sexo, en la
que se situaban entre -1 y -2,5 DE en el 28% de las pacientes (12).
Es presumible
que el grado de osteopenia dependa de la edad de comienzo de la amenorrea y de
su duración. Así, se ha demostrado que las pacientes con amenorrea primaria
tienen una osteopenia más severa que las que presentan una amenorrea
secundaria. En la actualidad, aún se ignora si la osteopenia puede ser
reversible o no. En un estudio longitudinal efectuado por Rigotti et al (13), en
27 mujeres adultas con AN, observaron que la DMO cortical no se incrementaba
significativamente después de un seguimiento de aproximadamente 25 meses; pese
a que la mayoría de ellas recuperaron peso y algunas la menstruación de forma
espontánea. Una observación prospectiva de 15 adolescentes con AN durante un
período de 12-16 meses efectuada por Bachrach et al (5), demostró que la masa
ósea se incrementó con la ganancia de peso pero, al final del estudio, la
osteopenia persistía aún en más de la mitad de ellas. Más recientemente,
Baker et al. demuestran que el incremento del peso no es suficiente para
modificar la densidad mineral ósea disminuida de estas pacientes, incluso tras
51 meses de seguimiento (14), aunque otros autores consideran que la recuperación
del peso es el mejor predictor de la densidad ósea lumbar en pacientes con AN
(15).
En relación a
la administración de estrógenos y gestágenos durante al menos un año en
adolescentes con disminución de la masa ósea y amenorrea, nuestra experiencia
(12), indica que no puede revertir la osteopenia. Por el contrario, en aquellas
pacientes que son capaces de recuperar la menstruación espontáneamente, se
observa un incremento de casi el 20% de su masa ósea en relación con la
inicial en el momento del diagnóstico. El porqué los estrógenos y los gestágenos
en los distintos estudios no incrementan la masa ósea en las adolescentes con
AN y amenorrea se desconoce en el momento actual; una posibilidad es que la
dosis de estrógenos eficaz en el tratamiento de las mujeres menopáusicas sea
inadecuada en la población joven; otra, que las pacientes no cumplan
correctamente el tratamiento especificado y, por último, lo que parece más
probable, que la terapia con estrógenos no sea suficiente para corregir los múltiples
factores implicados en la pérdida de la DMO. Por tanto, además del déficit de
estrógenos, las variables nutricionales y hormonales estarían implicadas en la
patogénesis de la pérdida de masa ósea.
En conclusión, la ganancia aislada de peso o la administración de estrógenos y gestágenos, al menos durante un año, son incapaces por si mismos de restablecer la normalidad de la densidad mineral ósea en las pacientes con AN, presumiblemente porque se requiere la interacción de múltiples factores para restablecer la afectación severa de la función de los osteoblastos.
Los marcadores óseos
Son escasos, y
hasta contradictorios, los datos disponibles relativos a los marcadores que
intervienen en el remodelado óseo en las pacientes con AN. No obstante, la
incorporación de nuevos péptidos en los últimos años, ha mejorado de forma
significativa la sensibilidad y especificidad en los estudios de formación ósea
en diferentes anomalías óseas.
Por lo que hace
referencia a los marcadores de formación ósea, la isoenzima ósea de la
fosfatasa alcalina (FAo) y el propéptido aminoterminal del procolágeno I (PNIP),
muestran la mejor sensibilidad diagnóstica para detectar anomalías en el
remodelado óseo, al menos en mujeres osteoporóticas (16).
Entre los marcadores de resorción ósea,
el telopéptido carboxiterminal de la cadena a1 del colágeno tipo 1 (CTX) ha
demostrado una gran especificidad y sensibilidad en la investigación del
metabolismo óseo (17).
Estudios de nuestro grupo han demostrado
que los niveles séricos de la isoenzima de la fosfatasa alcalina ósea se
correlacionan directamente con el grado de osteopenia, no existiendo correlación
entre el grado de osteopenia y los niveles de PNIP (9). Es interesante el hecho
de que no hemos encontrado diferencias entre los niveles séricos de FAo en las
pacientes con AN en relación con las pacientes del grupo control; sin embargo,
al analizar los datos individualizadamente, hemos apreciado la existencia de
tres grupos diferentes con niveles séricos de FAo elevados, normales o
disminuidos en las pacientes con AN. Las pacientes con los niveles séricos más
bajos de FAo muestran el menor grado de osteopenia, de disminución del índice
de masa corporal (IMC) y de a
y ß-CTX, mientras que las pacientes en las que existe una mayor pérdida de
masa ósea, presentan los niveles más elevados de FAo y de a y ß-CTX (18) (Figura 1). Estos
resultados están en consonancia con los publicados por Maugars y Prost (19),
quienes demostraron que las pérdidas de densidad mineral ósea en el cuello
femoral y en la región lumbar en pacientes con AN no tratada, se
correlacionaban positivamente con marcadores de formación ósea.
Junto a ello, no hemos encontrado
diferencias significativas entre el grupo control y las pacientes con AN en los
niveles urinarios de a-CTX
y ß-CTX, sugiriendo que estos marcadores no son capaces de detectar
modificaciones en la resorción ósea en las pacientes con AN. No obstante, este
hecho no es cierto cuando se subdividen a las pacientes en dos grupos :
adolescentes jóvenes y mayores. En efecto, en el grupo control, los niveles de a-CTX
disminuyen significativamente en las mujeres mayores en relación a las jóvenes,
mientras que los niveles de ß-CTX no se modifican, sugiriendo que el porcentaje
de formación de hueso nuevo en las mujeres mayores es menor que en las más jóvenes.
Estos datos nos permiten concluir que el a-CTX es más sensible que el ß-CTX en
la determinación de la resorción ósea en mujeres adolescentes (16-19 años).
En las pacientes con AN, los niveles de a-CTX fueron significativamente menores
que en el grupo control, presumiblemente debido al hecho de que las pacientes
anoréxicas no son capaces de formar tanto hueso nuevo como las adolescentes
control. Sin embargo, los niveles de a-CTX
en las pacientes anoréxicas mayores son similares a los del grupo control,
probablemente debido a que a esta edad, la formación de hueso nuevo es menor
que en años previos. Por el contrario, no advertimos diferencias en los niveles
de ß-CTX al comparar las pacientes anoréxicas con el grupo control, ni entre
pacientes jóvenes y mayores, indicando que el porcentaje de resorción de hueso
viejo es similar en los controles y en las pacientes con AN.
En
conclusión, las pacientes con AN presentan un elevado grado de osteopenia que
correlaciona con los niveles de la isoenzima de la fosfatasa alcalina ósea; los
fragmentos urinarios CTX en pacientes con AN proceden fundamentalmente de hueso
viejo (ß-CTX), mientras que en las adolescentes jóvenes proceden
preferentemente de hueso nuevo (a-CTX), por lo que el marcador a-CTX
es más adecuado para medir la resorción ósea en controles, mientras que el ß-CTX
es más adecuado en pacientes anoréxicas.
Los
niveles de paratohormona (PTH), osteocalcina y calcitonina en estas pacientes se
hallan generalmente dentro de los límites de la normalidad. El
gran déficit de calcio de estas pacientes (la pérdida de aporte exógeno por
el déficit alimenticio produce una liberación del calcio óseo con el fin de
mantener la homeostasis del fluido extracelular), y el déficit de aminoácidos,
debido al estado de ayuno, harían muy difícil la restauración de la masa ósea
(20).
El factor de crecimiento semejante a la insulina número
I (IGF-I), sus proteínas de transporte (IGFBPs) y la subunidad ácido lábil (ALS)
Los
IGFs y las IGFBPs desempeñan una función relevante en el remodelado óseo
(21). En efecto, IGF-I actúa sobre los osteoblastos estimulando la síntesis de
osteocalcina (22) y de colágeno (23).
Una disminución
sifnificativa de los niveles plasmáticos de IGF-I ha sido demostrada por
nosotros (8) y otros autores (24,25). Por el contrario, los niveles de IGF-II se
sitúan dentro del rango de la normalidad, existiendo una correlación positiva
entre la suma de los niveles plasmáticos de IGF-I e IGF-II en relación a los
niveles de IGFBP-3, como ocurre también en pacientes normales (26). Dicha
correlación mejora ostensiblemente a medida que las pacientes van incrementando
su peso desde el momento del diagnóstico (Figura 2). Es interesante el hecho de
que los niveles de IGF-I libre se encuentran dentro del rango de la normalidad
en el momento del diagnóstico, incrementándose significativamente a medida que
las pacientes aumentan su peso, lo que podría explicarse por la reducción
significativa de los niveles plasmáticos de IGFBP-3. Dichos niveles de IGF-I
libre indicarían que las pacientes con AN probablemente no son deficientes en
la fracción biológicamente activa de IGF-I. Junto a ello, hemos demostrado que
los niveles plasmáticos de ALS total están disminuidos en las pacientes con AN,
incluso tras la recuperación ponderal del 10% del peso inicial (27). Resta por
saber si la producción de factores de crecimiento locales y, específicamente
ováricos, está alterada.
Los niveles de la proteína
transportadora de los factores de crecimiento semejantes a la insulina número 4
(IGFBP-4), la IGFBP producida en mayores cantidades en el hueso, y número 5 (IGFBP-5),
la IGFBP almacenada en mayor cantidad en el hueso, se encuentran
significativamente disminuídos en estas pacientes respecto al grupo control,
tanto al diagnóstico de la enfermedad como tras la recuperación de peso, datos
que se correlacionan con los niveles disminuídos de la densidad mineral ósea
que presentan estas pacientes incluso tras la recuperación de peso (28).
Es interesante obervar la excelente
correlación lineal que se establece entre los niveles plasmáticos de ambas
proteínas y los de IGF-I e insulina (Figura 3), teniendo en consideración que
los cuatro péptidos están significativamente disminuidos en pacientes con AN.
Todas estas
anomalías podrían explicarse, al menos en parte, por el estado de malnutrición
que muestran las pacientes con AN. Aunque la ganancia ponderal refleja una
cierta mejoría en los marcadores periféricos del eje de la hormona de
crecimiento, no se aprecia una normalización de los mismos, al menos tras una
ganancia del 10% del peso respecto al momento del diagnóstico.
La leptina es una hormona sintetizada
por el tejido adiposo que desempeña una función relevante en la regulación de
la ingesta y del gasto energético. Estudios recientes sugieren tambien una
posible acción de esta hormona en la regulación de la función gonadal. No
obstante, los mecanismos fisiopatológicos últimos que regulan las acciones de
la leptina se desconocen. Recientemente hemos establecido los valores de
normalidad en población española (29), demostrando la existencia de una
correlación lineal entre los niveles de leptina en plama y el índice de masa
corporal (Figura 4), así como una disminución significativa de los niveles séricos
de leptina en las pacientes con AN en comparación con el grupo control.
En los sujetos con depósitos grasos
escasos, son frecuentes los trastornos de la función reproductora y el hallazgo
de niveles séricos disminuídos de esteroides sexuales. Un fenómeno similar de
involución del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal se produce en las pacientes
con anorexia nerviosa tras la pérdida de los depósitos grasos, como
consecuencia de la restricción voluntaria de la ingesta de nutrientes. Se ha
especulado en ambos casos que estos trastornos en la función gonadal podrían
estar relacionados con la disminución de los niveles séricos de leptina que se
producen como resultado de la pérdida de tejido adiposo. En contra de esta hipótesis
está el hallazgo observado por nuestro grupo (29) de que las pacientes con AN,
tanto al diagnóstico como tras una recuperación ponderal parcial, no muestran,
al menos de forma simultánea, un incremento significativo de los niveles de
leptina, ni tampoco de una recuperación de la función gonadal; si bien, es
posible que para ello se requiera un tiempo más prolongado de recuperación
ponderal, perdiéndose la correlación lineal con el índice de masa corporal.
Estudios recientes sugieren que la masa grasa corporal supondría el factor de
control más importante para la secreción de leptina en los trastornos de
alimentación (30), existiendo una pérdida del ritmo circadiano en las
pacientes con anorexia nerviosa (31). Un aspecto de gran interés consiste en
que la leptina podría ser necesaria para la recuperación de la menstruación
en las pacientes con anorexia nerviosa (32). No obstante, es preciso efectuar más
investigaciones para definir su función.
La anorexia nerviosa es una entidad
nosológica grave en la que la amenorrea, ya primaria, ya secundaria, y la
osteoporosis, son complicaciones importantes. Aunque se ignoran las causas que
conducen a la pérdida de masa ósea en estas pacientes, es presumible que
dependa del grado de malnutrición, del tiempo de la edad de comienzo de la
amenorrea y de su duración. Si sabemos, por el contrario, que la severidad de
la osteopenia en las pacientes con AN es mayor que la que se produce en mujeres
que amenorrea hipotalámica (33). Desconocemos aún las dosis requeridas de estrógenos
y gestágenos, así como el posible efecto beneficioso de la administración de
hormona de crecimiento biosintética o de IGF-I recombinante, en la recuperación
de la densidad mineral ósea. No existe un marcador óseo específico capaz de
predecir mejor el grado de afectación de la masa ósea o de representar un
factor pronóstico esencial en la recuperación de la misma; sin embargo, la
mayor sensibilidad y especificidad de los ensayos empleados en el momento actual
(isoenzima de la fosfatasa alcalina ósea, como indicador de formación ósea y
los telopéptidos a-CTX
y ß-CTX, como indicadores de resorción ósea), permiten ser optimistas en un
futuro próximo. La determinación de los niveles séricos de leptina es de
utilidad en la fase diagnóstica de la enfermedad. No obstante, no es un
indicador pronóstico adecuado, debido a que pese a la recuperación ponderal,
incluso del 10% del peso inicial, las pacientes anoréxicas muestran niveles
plasmáticos muy disminuidos.
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