VACUNAS TERAPEUTICAS EN ALERGIA RESPIRATORIA. ¿Son
efectivas?.
*. Profesor Titular de Pediatría. Unidad de Inmunología y Alergia Pediátrica. Departamento de Pediatría. Hospital Universitario de Salamanca
**.Facultativo especialista. Servicio de Alergia. Hospital Universitario. Salamanca.
INTRODUCCIÓN.-.
El tratamiento de rinitis y asma alérgico, con Inmunoterapia subcutánea de extractos alergénicos se ha demostrado eficaz, en diversos estudios realizados en doble ciego o abiertos comparados con controles, tanto en niños como en adultos, al menos para ácaros del polvo, pólenes, hongos y productos dérmicos de gato y perro. (1-6)
En los últimos años, diversas organizaciones y sociedades científicas internacionales como pro ejemplo el grupo de trabajo en inmunoterapia de Inmunoterapia de la EAACI (European Academy of Allergology and Clinical Immunology) y el comité de Inmunoterapia de la ESPACI (European Society of Pediatric Allergology and Clinical Immunology) han hecho públicos diferentes informes sobre inmunoterapia. Recientemente la OMS ha publicado una normativa sobre inmunoterapia fruto de la reunión de expertos en inmunoterapia celebrada en Ginebra en 1997 (7).
A pesar de la existencia de numerosos trabajos científicos sobre el efecto beneficioso de la inmunoterapia subcutánea con alergenos específicos en el tratamiento de las de las enfermedades alérgicas respiratorias producidas por aeroalergenos y mediadas por IgE, la Inmunoterapia ha sido motivo de controversia y discusión desde que se empezó a utilizar por Noon y Friedman en 1911. Sus resultados no han sido aceptados fácilmente ya que la metodología y la valoración de los estudios han sido muy heterogéneos.
El documento sobre Inmunoterapia, recientemente publicado por la OMS destaca que los estudios controlados en niños han confirmado la eficacia de la Inmunoterapia en la rinitis alérgica y conjuntivitis inducidos por polen y en general es eficaz cuando se valoran los síntomas bronquiales y la necesidad de la medicación. La inmunoterapia con ácaros reduce los síntomas y/o la necesidad de medicación especialmente en niños, aunque en algunos estudios los resultados no son tan concluyentes, pero que en los pacientes monosensibilizados a Dermatophagoides pteronyssinus los niños presentan una mejoría significativamente mayor que los adultos.
La
importancia de esta normativa internacional radica en que está avalada
por la Organización mundial de la Salud OMS y por importantes
organizaciones y Sociedades científicas internacionales relacionadas con las
enfermedades alérgicas respiratorias cuyos miembros utilizan la inmunoterapia
como vacunas alergénicas.
En general se admite que la inmunoterapia es mas eficaz en niños que adultos, pero no existe un meta-análisis especifico en niños para poder comparar ambas poblaciones. Además se necesitan mas estudios sobre la eficacia y seguridad en los niños sobre todo menores de 5 años. Este es un punto importante que el comité de Expertos de la OMS incluye en el capitulo de futuras necesidades en investigación clínica.
Junto a la forma tradicional de Inmunoterapia subcutánea, se están desarrollando otras vías de aplicación de extractos para el tratamiento de las enfermedades alérgicas: La inmunoterapia nasal, bronquial, oral y sublingual han sido cuidadosamente evaluadas por el grupo de trabajo en “inmunoterapia local” concluyendo que la Inmunoterapia bronquial y oral, no son recomendadas para la practica clínica, excepto como parte de estudios controlados y en cuanto a la Inmunoterapia nasal y sublingual parece que son precisos mas estudios para ser recomendadas de forma general en niños como alternativa a la Inmunoterapia subcutánea. Por tal motivo al hablar de eficacia de la Inmunoterapia haremos mención solamente a la administrada en inyecciones subcutáneas.
El uso de la inmunoterapia en niños alérgicos requiere la valoración del especialista puesto que existen diversos problemasespeciales y diferentes preguntas en cuanto a su utilización en este grupo de edad como son: ¿Qué niños son tributarios de Inmunoterapia?; ¿A que edad comenzar el tratamiento?; ¿Con qué alergenos?; ¿Con qué ritmo?; ¿A qué dosis?; ¿Por cuanto tiempo?;. ¿Que medidas de eficacia son válidas?.
Al hablar de la eficacia de la Inmunoterapia en el niño alérgico deberemos abordarla desde diversos puntos de vista: 1) Eficacia en cuanto a la mejoría de la enfermedad alérgica respiratoria; 2) Eficacia de la Inmunoterapia a largo plazo. 3) Eficacia en cuanto prevención de desarrollo del asma en niños con rinitis y/o conjuntivitis alérgica y 4) Eficacia en cuanto a la prevención de nuevas sensibilizaciones.
1).Eficacia
de la Inmunoterapia en el control de la alergia respiratoria.
La inmunoterapia especifica con alergenos ha demostrado ser efectiva en estudios realizados rigurosamente, controlados a doble ciego con placebo, tanto en niños como en adultos. Diferentes revisiones de la bibliografía, publicadas en los últimos años concluyen que los individuos incluidos al azar en el grupo de Inmunoterapia manifiestan menos síntomas de asma, requieren menos medicación y presentan una menor hiperreactividad bronquial tanto específica como inespecífica, en comparación con aquellos incluidos en el grupo placebo. (8,9).
Además estudios realizados exclusivamente en pacientes asmáticos
confirman la eficacia de esta forma de tratamiento, tanto sobre los síntomas
del asma como las necesidades de medicación y la hiperreactivad bronquial
especifica e inespecífica (10).
Por otra parte la OMS ha establecido, en su documento sobre Inmunoterapia las indicaciones de este tratamiento reconociendo su eficacia en pacientes afectos de rinitis, conjuntivitis, asma alérgico y reacciones alérgicas a picadura de himenópteros considerándola mas efectiva en niños que en adultos (7).
Según un estudio realizado por Adkinson y colaboradores (8) la inmunoterapia en niños con asma alérgico es eficaz cuando aquellos presentan asma de mediana gravedad, son niños jóvenes y con corta evolución de su enfermedad.
En los últimos años se ha desarrollado la técnica del meta análisis como una herramienta útil para valorar de forma global los resultados de los diferentes estudios de investigación relacionados con un problema determinado. Los meta-análisis bien realizados se aceptan como una manera optima de expresar los resultados de los diferentes estudios bajo un punto de vista común.
En 1995 Abranson y colaboladores (9-19) publicaron el primer meta-analisis sobre la eficacia de la inmunoetrpia con alergenos especificos en el tratamiento del asma. Los autores concluyen que los pacientes que habían recibido inmunoterapia presentaban menos síntomas de asma, tenían menos probabilidad de deterioro de su asma, requerían menos medicación antiasmática y presentaban una reducción significativa de la hiperreactividad bronquial especifica frente al alergenos responsable. El resultado de estos meta-análisis revela que no mejora la función pulmonar de los pacientes y que se obtiene una mejoría muy leve de la hiperreactividad bronquial inespecífica. Concluyen pues los autores que las vacunas antialérgicas son una opción valida para el tratamiento de pacientes con asma alérgico.
En 1999 de nuevo Abramson y colaboradores (11) publican su último meta-análisis sobre Inmunoterapia en el que incluyen 62 trabajos publicados entre 1954 y 1998. En ninguno de los dos meta-análisis publicados por Abramson se realiza una valoración exclusivamente en niños; pero en este se describen las edades de la población incluida, si bien los resultados se expresan de manera conjunta. No obstante, si se considera a la población infantil hasta los 18 años, se observa que en 37 trabajos de los incluidos (el 59.6 %), se incluyen niños.
El resultado de este último meta-análisis realizado por Abramson y colaboradores es el siguiente:
1, Síntomas asmáticos:
Los resultados globales apuntan a una reducción significativa de los síntomas asmáticos después del tratamiento con inmunoterapia de ácaros y pólenes, sin mejoría significativa cuando se realiza el tratamiento con extracto de perro, gato o múltiples alergenos.
Por otra parte el análisis estadístico determinó que los pacientes tratados con inmunoterapia tienen menos probabilidad de presentar un empeoramiento de su clínica asmática que los que habían padecido placebo. Estos resultados fueron similares con independencia de la composición del extracto empleado.
Los autores destacan, en relación con la eficacia sobre la sintomatología clínica, que los resultados de los estudios fueron relativamente más homogéneos en niños que en adultos.
2.
Necesidades de medicación:
El estudio estadístico del meta-análisis reveló una reducción significativa en las necesidades de medicación en los pacientes que recibieron inmunoterapia de ácaros y de pólenes.
El estudio pone en evidencia, además, cómo los pacientes tratados con inmunoterapia presentan menos probabilidad de aumentar la medicación que aquellos pacientes que habían recibido placebo.
3.
función pulmonar.
Un total de 10 trabajos incluían niños en los que se valoraba el pico espiratorio máximo, el FEV1 o el volumen pulmonar, no observando, con la Inmunoterapia, una mejoría de ninguno de estos parámetros.
En los estudios que valoraban la evolución de la función pulmonar , a lo largo de la inmunoterapia, se aprecia que no había tendencia a un deterioro de la función pulmonar después de la inmunoterapia.
4. Hiperreactividad bronquial inespecífica (HRB):
En el estudio se observo una reducción global de la HRB después del tratamiento con Inmunoterapia, aunque con resultados muy heterogéneos y que los pacientes que han recibido Inmunoterapia tenían menos probabilidad de que aumentase su hiperreactividad bronquial inespecífica.
5.
Hiperreactividad bronquial alérgeno especifica.
Aunque ninguno de los trabajos esta realizado exclusivamente en niños el resultado global de la valoración analítica indica que existe una reducción significativa en la HRB alérgeno especifica después de la Inmunoterapia, siendo este efecto mucho más marcado en Inmunoterapia con ácaros y similar cuando se emplean pólenes o epitelio.
Además se aprecia que los pacientes tratados con inmunoterapia tienen menos probabilidad de que aumente su HRB especifica para alérgeno.
En el Symposium sobre Inmunoterapia, celebrado recientemente en la Coruña, ( 12) Valovirta refiere que se ha realizado un meta-análisis de Inmunoterapia con alergenos específicos en niños, aún no publicado (13) en el que se han evaluado ocho trabajos de Inmunoterapia en niños con asma y se ha demostrado la disminución de los síntomas en el grupo tratado con Inmunoterapia con respecto al grupo tratado con placebo.
2). Eficacia de la Inmunoterapia y resultados a largo plazo.-
Varios estudios examinan los efectos a largo plazo de La Inmunoterapia en la expresión clínica de asma y de la rinoconjuntivitis, demostrando su eficacia duradera, en cuanto a la disminución de la intensidad de síntomas al menos durante un periodo de 6 a 10 años, una vez finalizada la Inmunoterapia, (14-16).
Estos trabajos aportan argumentos a favor de que la Inmunoterapia puede modificar a largo plazo el pronostico del asma especialmente en la persistencia de síntomas asmáticos en adultos jóvenes,.
Colls y colaboradores (17) en un estudio retrospectivo, reevalúa la situación de niños alérgicos tratados con inmunoterapia durante tres años durante su infancia, comparándolos con un grupo de niños asmáticos con parámetros similares de asma quienes solamente habían recibido como tratamiento medicación antiasmática. A lo largo de los años aquellos pacientes del grupo control que fueron tratados solamente con medicación sufrían 3.5 veces más síntomas que los tratados con Inmunoterapia. Por lo que respecta a los parámetros de función pulmonar estos fueron similares.
3). Eficacia en cuanto prevención
de desarrollo del asma en niños con rinitis y/o conjuntivitis alérgica.
Está demostrado que en el niño alérgico existe una historia natural de las manifestaciones alérgicas respiratorias de tal manera que por lo general, la rinitis y conjuntivitis preceden a la aparición del asma.
Se ha sugerido, por ello, que la inmunoterapia debería ser introducida en los pacientes en la primera fase de la enfermedad alérgica (18) con el fin de modificar el curso natural de la enfermedad alérgica (19) antes de que tengan lugar posteriores sensibilizaciones.
Según diferentes estudios la inmunoterapia iniciada en la primera fase de la enfermedad alérgica modifica la evolución espontánea de la enfermedad que conduce a lo largo del tiempo a la inflamación y a las manifestaciones de la alergia. (18,20). Algunos pediatras-alergólogos recomiendan la inmunoterapia en niños de 1-2 años de edad. No obstante está por evaluarse el beneficio de este tratamiento en niños menores de cinco años tal aspecto realizando estudios controlados.
Teóricamente la inmunoterapia especifica debe ser usada de manera temprana en el curso de la enfermedad alérgica para prevenir la destrucción del remodelado observado en el asma a largo plazo.
En este
sentido un hecho importante, en cuanto a la eficacia de la Inmunoterapia, es
valorar si este tratamiento es capaz de prevenir la progresión del asma, bien
previniendo la sensibilización a alergenos en relación con el desarrollo de la
enfermedad, o bien previniendo la inflamación bronquial causada por la exposición
a alergenos.
La inmunoterapia ha sido considerada más eficaz en niños que en adultos. Enfermedades alérgicas de larga duración, muy graves o no reversibles responden mal a la inmunoterapia. La inmunoterapia debe ser instaurada, pues en niños en cuanto presenta los primeros síntomas. Así se ha observado que la inmunoterapia introducida en niños con solamente rinoconjuntivitis, pueden detener la evolución hasta el asma.
En este sentido Johnstone y Dutton (21) utilizando diferentes alergenos no estandarizados para inmunoterapia en niños, observaron que 28 % de aquellos que recibieron inmunoterapia desarrollaron asma, comparado con el 78 % de los niños que habían recibido placebo.
Para valorar si la Inmunoterapia con alergenos específicos, realmente previene la aparición del asma se puso en marcha un estudio prospectivo, el estudio PAT (Preventive allergy Treatment) (22).
El PAT es un estudio multicéntrico realizado en Europa que surge con la finalidad de probar la capacidad de la Inmunoterapia para prevenir el desarrollo del asma en niños que tienen exclusivamente rinoconjuntivitis secundaria a sensibilización de pólenes de gramíneas o de abedul. El fundamento de este estudio esta basado en trabajos ya publicados que muestran efecto de la inmunoterapia en la inflamación alérgica (23) la eficacia a largo plazo (15) y la mejoría de la hiperreactividad bronquial (24).
El trabajo incluye 210 niños entre 5 y 13 años de edad, divididos al azar en dos grupos, uno que recibe tratamiento con Inmunoterapia con Extractos altamente purificados de polen de Phleum pratense o Abedul y otro grupo control que recibe únicamente tratamiento farmacológico. Los pacientes solamente son alérgicos a los pólenes mencionados, presentaban rinitis o conjuntivitis estacional, sin haber padecido jamás sintomatología de asma. Recibieron tratamiento con Inmunoterapia durante tres años consecutivos.
Los datos del estudio aun no son definitivos pero de la valoración parcial realizada hasta el momento se puede resaltar los siguientes hechos: 1) La Inmunoterapia se ha demostrado efectiva al disminuir significativamente el índice de síntomas comparado con el grupo placebo. 2) A los dos años de tratamiento se ha reducido significativamente el riesgo de desarrollar asma en el grupo con Inmunoterapia comparado con placebo (22) y 3) Hay un alto grado de hiperreactividad bronquial entre los tratados con Inmunoterapia, hasta un 40 % de los pacientes con rinoconjuntivitis, aunque nunca hayan presentado sintomatología clínica de asma.
A pesar de estos estudios parece que son necesarias Futuras investigaciones para valorar la potencial acción profiláctica de la inmunoterapia en niños con rinitis alérgica y riesgo de padecer asma.
4) Eficacia en cuanto a la prevención de nuevas sensibilizaciones.
En niños polisensibilizados, al contrario de lo que se ha podido observar en niños monosensibilizados solamente a ácaros del polvo, la inmunoterapia no parece prevenir el desarrollo de sensibilización a nuevos alergenos. Un estudio prospectivo publicado por Des Roches y colaboradores, (19) incluyendo casos control, ha sido realizado en 44 niños asmáticos de edades entre 2 y 6 años, que estaban monosensibilziados a ácaros del polvo. Durante el tratamiento a lo largo de tres años los 22 niños que integran el grupo control (100%) desarrollaron nuevas sensibilizaciones, medidas por pruebas cutáneas y anticuerpos específicos IgE; mientras que en el grupo sometido a inmunoterapia 10 niños (de los 22 que fueron inmunizados) (45%) , No desarrollaron nuevas sensibilizaciones. (p < 0.001) La conclusión de este estudio sugiere que la inmunoterapia en niños exclusivamente sensibilizados a ácaros del polvo, puede también alterar el curso de su alergia previniendo nuevas sensibilizaciones.
Es muy posible que ello tenga que ver con los cambios específicos que la inmunoterapia puede ejercer sobre el sistema inmunológico. Aunque no hay evidencia de que la Inmunoterapia pudiera evitar la sensibilización en humanos, algunos estudios realizados en animales de experimentación permiten especular la posibilidad futura de “inmuno-intervenir” en edades precoces, antes de que la sensibilización alérgica se haya establecido o consolidado con el objeto de reconducir la respuesta inmune por vías no patógenas.
El hecho diferencial que subyace en el paciente atópico parece ser una deficiente respuesta TH1 incapaz de frenar las respuestas Th2, en cierto modo fisiológicas en el periodo fetal neonatal. En este sentido la Inmunoterapia, aplicada muy precozmente (durante los primeros meses de vida) actuaría sobre el sistema inmune con el objeto de estimular las respuesta Th1 y antes de que se produzca la desviación mas o menos sólida hacia Th2. (25)
En conclusión se puede afirmar que la inmunoterapia especifica en niños alérgicos es eficaz tanto por lo que respecta a un efecto preventivo terciario (mejorando la enfermedad ya establecida), un efecto preventivo secundario (deteniendo el desarrollo natural de alergia respiratoria) y un efecto de prevención primaria (Evitando la sensibilización). De acuerdo a estos principios la inmunoterapia debe ser recomendada en el niño en los siguientes términos:
1. Los niños con rinitis alérgica deben ser tratado con inmunoterapia especifica porque los síntomas se reducen cuando se realiza el tratamiento por un periodo de al menos tres años. Usualmente los síntomas se reducen de manera dosis-dependiente. Los síntomas de asma se reducen tempranamente en el curso de la inmunoterapia en pacientes con alergia a polen, pero no en los niños asmáticos crónicos.
2. La inmunoterapia reduce el componente de rinitis y asma alérgico, actuando como un tratamiento anti-inflamatorio.
3. La inmunoterapia debe ser instaurada en fases precoces del asma, antes de que haya alteraciones permanentes des daño tisular en el bronquio.
4. La inmunoterapia debe ser recomendada solamente en niños con asma estable. Pacientes afectados de asma severo, o asma inestable tienen el riesgo de padecer reacciones adversas.
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