AVANCES
EN HEPATOLOGÍA INFANTIL
"ENFERMEDADES DEL METABOLISMO CON REPERCUSIÓN HEPÁTICA"
Luis
Ortigosa, Amado Zurita
Unidad
de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica.
Departamento
de Pediatría. Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria.
Santa
Cruz de Tenerife
______________________________________________________________________
A lo largo de las tres últimas décadas estamos asistiendo a
importantes avances en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas
, y más aún desde que vamos conociendo el defecto génico que se produce en
cada una de ellas.
Cuando una alteración metabólica afecta al hepatocito, se originan
una serie de síntomas clínicos , que no sólo van a manifestarse como daño
hepático, sino en otros órganos y aparatos, fundamentalmente en el sistema
nervioso central, sistema muscular y renal,
si bien en gran parte de estas enfermedades se va a producir una afectación
multiorgánica (1).
La afectación hepática en este grupo de enfermedades metabólicas va
a presentar un síntoma común para todas ellas: la hepatomegalia, y
dependiendo del tipo y de su momento evolutivo, se pueden encontrar distintas
manifestaciones:
q
Hipoglucemia
Por un fallo en la síntesis hepática de la glucosa, debida a un fracaso hepático importante, ó como expresión de un déficit enzimático en las vías de síntesis de glucosa.
q
Colestasis, con ó sin ictericia
q
Esplenomegalia, bien por hipertensión
portal (en aquellos trastornos que ocasionan fibrosis hepática, o cirrosis
hepática), bien en enfermedades de tipo lisosomal.
q
Manifestaciones extradigestivas,
a nivel del sistema nervioso central,
muscular, renal, pulmonar, en piel ó sangre periférica, etc ...
q
Afectación hepática moderada,
que progresivamente puede ir evolucionando sin comprometer seriamente la vida
del niño, ó desembocar en un fracaso hepático agudo.
q
Fallo hepático agudo, con la cascada
metabólica grave que ello conlleva: hiperamoniemia,
aumento de aminotransferasa plasmáticas y otras enzimas hepáticas, trastornos
en la síntesis de albúmina, factores de coagulación y otras proteínas plasmáticas,
defecto en la síntesis de cuerpos cetónicos,...conduciendo todas estas
manifestaciones al coma hepático.
En las Tablas I, II y III
establecemos un diagnóstico diferencial sencillo, propuesto durante la
celebración del VI Congreso de la Sociedad Española de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátrica, en la Mesa Redonda: "Enfermedades
metabólicas e hígado" (1) , y que por su
claridad e interés didáctico transcribimos en su totalidad, con algunas
modificaciones.
En dicha propuesta se relaciona la edad de presentación (
congénita, 1ª semana de vida, 2ª a 4ª
semana de vida, lactante y niño mayor), síntoma
principal y síntomas asociados, diagnóstico de sospecha y exámenes
complementarios en los que
apoyar el diagnóstico.
En la última parte de nuestra comunicación hacemos especial
referencia a tres enfermedades metabólicas con afectación hepática en las que
se han producido notables avances diagnóstico-terapéuticos en los últimos años:
Tirosinemia tipo I, Enfermedad de Wilson y Déficit de a
- 1 antitripsina.
|
Edad presentación |
Síntoma principal |
Diagnóstico de sospecha |
Síntomas asociados |
Analítica
diagnóstica |
(Continuación)
|
Edad presentación |
Síntoma principal |
Diagnóstico de sospecha |
Síntomas asociados |
Analítica diagnóstica |
(Continuación)
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Edad presentación |
Síntoma principal |
Diagnóstico de sospecha |
Síntomas asociados |
Analítica
diagnóstica |
TIROSIMENIA HEREDITARIA TIPO I
Introducción
La Tirosinemia hereditaria tipo I (THI), o tirosinemia hepato-renal, es
una enfermedad metabólica autosómica recesiva, causada por el déficit del
enzima fumarilacetoacetatohidrolasa
(FAH), última enzima de la degradación de la tirosina, pudiendo afectar la
enfermedad de forma aguda ó crónica al hígado (2)
La tirosina es un aminoácido semielemental en los humanos, obteniéndose
de la hidrólisis de la proteínas de la dieta, ó como producto de la
hidroxilación de la fenilalanina. Las vías del metabolismo de la tirosina
pueden verse en la siguiente figura (Fig
1):
La prevalencia de la THI es muy baja (1/ 50.000), manifestándose desde
formas de presentación tempranas,con malfuncioamiento hepático agudo y grave,
hasta formas crónicas con clínica mixta hepatorenal.
¨
Los síntomas
clínicos son variables :
-
En hígado
: fracaso
hepático agudo, cirrosis hepática, carcinoma hepato - celular (CHC).
-
En riñón
: Síndrome renal de Fanconi,
raquitismo hipofosfatémico.
-
En Sistema
nervioso periférico : crisis neurológicas en forma de calambres, opistótonos...
Hay que diferenciarla de otra entidad, más benigna, la Tirosinemia
tipo II (Óculocutánea), ó Síndrome de Richner- Hanhart, enfermedad de carácter
autosómico recesivo, cuyo gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 16, y
es debida a un déficit de la fracción citosólica de la enzima
aminotransferasa de tirosina hepática (transaminasa de tirosina, TAT). A
diferencia de lo que sucede en la THI, en esta entidad las funciones hepato-
renales son normales (3).
¨
A nivel
bioquímico encontramos
-
Hipertirosinemia (HT)
-
Tirosiluria ( concentraciones elevadas de
tirosina y ácidos 4- hidroxifenilderivados en orina)
-
Niveles altos de Succinilacetona (SA) en
plasma y orina, metabolito patognomónico
de la enfermedad.
¨
Datos genéticos
El gen humano de la FAH se encuentra en el cromosoma 15.2, habiendo
sido clonado y mapeado. Existe una gran heterogeneidad genética, habiéndose
descrito hasta la fecha más de 30 mutaciones del gen, asociadas alguna de ellas
a grupos de población concretos:
- IVS 12 + 5
A : población franco -
canadiense
- W 262 X
: Finlandia
-
IVS 12 + 5G
A : Europa septentrional
-
IVS
6 - 1G T :
Población mediterránea
En nuestro medio la mutación de splicing IVS6 - 1 (g/Et)
es prevalente (4.).
¨
El diagnóstico
de la THI se basa fundamentalmente en:
1.
Sospecha clínica
2.
Exámenes bioquímicos
3.
Estudios genéticos.
4.
Diagnóstico prenatal
Tal como hemos comentado anteriormente la THI se va a manifestar en 3
órganos: hígado, riñones y sistema nervioso periférico:
-
A nivel
hepático, la forma de
presentación más frecuente es la crisis hepática aguda, que se va a
manifestar con hepatomegalia, ictericia, sangrado gastrointestinal y ascitis,
encontrándonos con una alteración importante de los factores de coagulación,
hipertransaminasemia y aumento de la alfa- feto proteína.
En otras ocasiones, la afectación hepática se va a manifestar como
hepatopatía crónica, con cirrosis y elevado riesgo de carcinoma hepatocelular.
-
A nivel
renal, se puede observar desde una disfunción tubular hasta insuficiencia
renal severa, aunque la forma más común de afectación renal es la presentación
de un raquitismo hipofosfatémico.
-
En sistema
nervioso periférico se pueden presentar crisis caracterizadas por
irritabilidad, dolor en extremidades
inferiores, hiperextensión de tronco y cuello (que confunde con opistótonos).
En ocasiones, estas crisis neurológicas pueden ser tan graves, que en los niños
con THI que cursan con parálisis e insuficiencia respiratoria pueden ser causa
de muerte.
Determinación de aminoácidos en sangre y orina
-
Hipertirosinemia, con niveles plasmáticos
> 200 mmol/l. de Tirosina.
-
Hipermetioninemia
-
Hiperfenilalaninemia
-
Hiperaminoaciduria generalizada, con especial
incremento en la eliminación de tirosina y metionina. Niveles aumentados en la
excreción del ácido delta- amino- levulínico.
Determinación de ácidos orgánicos
-
En orina : aumento de ácidos 4 - hidroxifenilderivados ( ác. 4 hidroxifenilacético,
4-hidroxifenilláctico y 4 - hidroxifenilpirúvico), ácido succinilacetoacético
y succinilacetona.
-
En plasma : aumento de succinilacetona.
Determinaciones de tipò enzimático
-
Medida de
la actividad PBG - S ó delta ALAD 5 en sangre total heparinizada ó en hematíes.
Esta actividad se inhibe muy sensiblemente por SA (< 10% del valor control).
-
Medida de la actividad FAH 6 en linfocitos,
fibroblastos de piel cultivados, biopsia hepática y /o hematíes, que se
encuentra muy disminuída (< 5 % del valor control).
Como indicamos previamente, ya es posible la detección de las
mutaciones en el gen de la FAH, mediante técnicas de biología molecular,lo
cual nos facilita el genotipado del paciente y los estudios de portadores.
En las familias de alto riesgo se puede realizar diagnóstico prenatal,
mediante distintas técnicas:
-
Medida de la FAH en vellosidades coriales.
-
Cuantificación de succinilacetona en líquido
amniótico.
-
Estudio de la mutaciones en vellosidades
coriales ó amniocitos, en el caso de que las mutaciones estén caracterizadas.
¨
Tratamiento
El tratamiento de la THI se apoya en tres aspectos:
1 . Tratamiento dietético
Está encaminado a disminuir la toxixidad de la tirosina, fenilalanina y
de sus metabolitos, mediante una disminución en su aporte; pero puesto que son
aminoácidos esenciales, existen unos requerimientos mínimos que deben
individualizarse para cada paciente, aceptándose como necesario un aporte de 40
- 80 mgrs/Kgr/día para la tirosina y de 100 mgr/Kgr/día de fenilalanina, con
objeto de mantener unos niveles plasmáticos de tirosina entre 200-400 mmol/l y
de fenilalanina entre 30/70 mmol/l.
Con estos aportes se evita el desarrollo de una deficiencia con fallo del
crecimiento, anorexia, letargia, hipotonía y aumento de aminoácidos no aromáticos
(5).
2. Tratamiento farmacológico
El NTBC (2
- (2 - Nitro - trifluorometilbenzoil)- 1, 3 - ciclohexadiona) inhibe la
actividad del enzima
4 - HPPD (4 - hidroxifenilpiruvato
dioxigenasa), con lo que se previene la degradación de la tirosina y la
acumulación de los metabolitos tóxicos de la THI.
La dosis inicial de NTBC es de 1 - 1.5 mgr. /Kgr/día cada 12 horas,
pudiéndose modificar la dosis dependiendo de la respuesta individual de cada
paciente; debemos mantener concentraciones séricas entre 15 - 40 mmol/l.
3. Transplante hepático
Antes de la utilización de NTBC, el transplante hepático era la indicación de elección en los pacientes con THI aguda. Actualmente, el transplante hepático se mantiene como alternativa ante los pacientes críticamente enfermos y en los que ha fracasado el tratamiento con el NTBC (6), y en los que presenten hepatocarcinoma.
La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario del metabolismo del
cobre que se transmite por medio de un gen recesivo localizado en el brazo largo
del cromosoma 13,en la región 13 q.14.
Se caracteriza por la acumulación de cantidades excesivas de cobre en
el hígado, en el sistema nervioso central (SNC) y en otros órganos (7).
Las dos alteraciones fundamentales que se han encontrado en la
enfermedad de Wilson son (8):
La mayor incidencia de presentación hepática de la enfermedad de Wilson en la infancia y adolescencia ocurre entre los 8 y 16 años, no siendo frecuente encontrar manifestaciones clínicas antes de los 4 años de edad.
Su presentación clínica es muy variable, pudiendo recordar muchas
formas de hepatopatías infantiles:
- Hepatitis aguda
Puede ser la forma de presentación en el
20% de losniños, con un episodio autolimitado de ictericia, astenia y anorexia.
Una hepatopatía asociada a : anemia hemolítica
transitoria, hiperbilirrubinemia no conjugada, con hipouricemia e hipofosfatemia
por afectación tubular renal, debería hacernos descartar una enfermedad de
Wilson subyacente.
- Hepatitis fulminante
En
algunos niños y adolescentes, el curso de la afectación hepática puede ser
tan grave que el episodio
inicial de hepatitis avance hasta una insuficiencia hepática grave, con
ictericia intensa, ascitis, alteraciones importantes de la coagulación,
insuficiencia renal y encefalopatía.
En estos casos, a pesar de la necrosis
submasiva hepática, podemos encontrar unos niveles de transaminasas y
fosfatasas alcalinas relativamente poco elevados, y se suele acompañar de
anemia hemolítica grave, Coombs negativo,
hipercupremia e hipercupruria marcadas.
- Hepatitis crónica activa
En
estos casos podemos encontrar un grupo de pacientes con síntomas vagos, como
malestar, astenia, anorexia, dolor abdominal difuso, artralgias, subictericia.
En la exploración, el hígado suele palparse aumentado de tamaño, de
consistencia dura y acompañado generalmente de esplenomegalia.
Suele cursar con aumento de transaminasas y
gammaglobulinas, y la biopsia hepática presenta hallazgos histológicos
característicos de hepatitis crónica activa.
- Cirrosis
Presente en todos
los pacientes que desarrollan síntomas
neurológicos. Puede tener síntomas inespecíficos, ó presentar signos claros
de hipertensión portal.
Rara antes de los 12-14 años de edad, pero
es la forma de presentación en un 30-40% de los casos en la época adulta.
Se produce por el acumulo de cobre en
ganglios basales fundamentalmente, predominando los síntomas motores. La
disartria y el deterioro en la coordinación de los movimientos voluntarios (con
trastornos de la escritura) son los síntomas más frecuentes.
El anillo de Kayser – Fleischer es el
signo más importante, aunque raramente aparece antes de los 7 años. Está
ausente en más del 30% de los niños con afectación hepática, y sin embargo
está presente en el 100% de los pacientes con afectación neurológica.
Casi todos los pacientes con enfermedad de
Wilson muestran alguna alteración tubular renal, algunos tienen síndrome de
Fanconi completo, con aminoaciduria, glucosuria, déficit de acidificación
renal y raquitismo.
También es frecuente la presentación de
hiperfosfaturia e hiperuricosuria, con aumento de la excreción
de calcio y bicarbonato, responsables de la formación de cálculos.
En un 10-15% de los pacientes podemos
encontrar signos de afectación ósea, como osteoporosis y osteomalacia,
secundarias a la alteración renal.
En ocasiones encontramos afectación pancreática,
como un episodio de pancreatitis aguda por depósito de cobre.
Los hallazgos típicos de laboratorio en la
enfermedad de Wilson son los siguientes:
1)
Disminución de los
niveles de ceruloplasmina (valores
entre 0-20 mgrs./dl)
2)
Disminución de la cupremia, con niveles inferiores a 90 mgrs/dl
3)
Excreción urinaria
de
cobre aumentada (con
valores por encima de 100 mgrs./dl) que aumenta mucho más tras la
administración de penicilamina.
4)
Determinación de cobre en tejido hepático. Es el test más fiable, siendo los valores
normales de 20-50 mgrs/ por gramo de tejido hepático seco, mientras
que en la enfermedad de Wilson
encontramos valores por encima de 200 mgrs.
El control de la enfermedad de Wilson sufrió
un cambio revolucionario tras la introducción de
la
D-penicilamina,
en el año 1956, a la cual se le han ido sumando tratamientos posteriores como
el Trienteno ó las sales de zinc.
1)
D – penicilamina
Aunque
no es necesario la dieta pobre en cobre, se recomienda la restricción del
consumo de hígado, chocolate, nueces, setas y mariscos.
La dosis utilizada en niños es de 29 mgrs./kgr,
repartida en 4 tomas, intentando mantener el cobre libre en valores por debajo
de 10 mgrs/dl..
El tratamiento detiene la enfermedad hepática
activa, y puede disminuir el grado de fibrosis, y mejorar el estado nutritivo
del niño.
Hay que tener en cuenta los efectos
secundarios de la D-penicilamina:
-
precoces: fiebre, erupción maculopapular,
linfadenopatía, neutropenia y trombocitopenia.
-
Tardíos: aparecen después del primer año de
tratamiento, en forma de nefrotoxicidad, lupus, trombopenia, dermopatía,...
2)
Trienteno (Trietilen tetramina)
Puede
ser tan eficaz como la penicilamina, usándose en pacientes con reacciones
graves a la penicilamina, en dosis de 400 a 800 mgrs., tres veces al día.
3)
Sales de Zinc
Se
utiliza el Acetato de Zinc, que actúa bloqueando la absorción de cobre: el Zn
induce un aumento de los niveles de metalotioneína en los enterocitos,
protegiendo del paso de cobre a la sangre.
La dosis es de 100 – 150 mgrs./día,
repartida en 3-4 tomas.
Desde hace años (9)
se han sentado las indicaciones del transplante hepático,con buenos resultados (10):
-
Hepatitis
fulminante
-
Niños tratados
farmacológicamente con éxito, pero que presenten descompensación aguda por
supresión del tratamiento.
-
Cirróticos con
descompensación hepática grave, que no mejoren en 2-3 meses de tratamiento.
La relación entre deficiencia de a
1-Antitripsina y enfermedad hepática en niños, fue descrita por vez primera
hace unos 30 años, siendo la causa genética más común de hepatopatía en el
niño y de enfisema en el adulto, siendo también la que motiva mas transplantes
hepáticos en niños y adolescentes (11).
La deficiencia clásica de a 1-Antitripsina (AAT) es una alteración autosómica
recesiva fenotípicamente y autosómica codominante genotípicamente, provocada
por una mutación puntual (mutación de lectura errónea). El gen que codifica
la AAT se encuentra en el brazo largo del cromosoma 14, en la región 14q.32.1,
en estrecha relación con el grupo de genes que codifican las cadenas pesadas de
inmunoglobulinas (GM).Se expresa principalmente en el hígado, que secreta AAT
al plasma (12).
La a
1- Antitripsina es una glicoproteína que inhibe un amplio espectro de proteasas,
aunque su principal papel fisiológico consiste en acomplejarse e inhibir la
elastasa, en particular la liberada por los neutrófilos en los pulmones (11,12,13).
Mientras que la AAT
normal se secreta con rapidez desde el hígado, los individuos homocigotos PiZZ
sólo expresan el 15% de la
concentración plasmática normal de AAT; estos bajos niveles hacen que se
reduzca la tasa de inhibición de elastasa, provocando el enfisema pulmonar. La
baja concentración sérica se debe
a que la proteína AAT de forma Z tiende a agregarse en el retículo endoplásmico
rugoso de los hepatocitos, bloqueándose el transporte de la proteína hacia el
aparato de Golgi (que puede demostrarse en forma de gránulos PAS positivos), no
liberándose a la circulación. Se considera que la presencia de AAT almacenada
en el hígado es la causante de la enfermedad hepática, presentando ictericia
neonatal alrededor del 17% de los homocigotos, y aproximadamente el 25% de este
grupo desarrolla cirrosis (12).
Se han identificado más de 75 variantes genéticas
de la AAT, denominadas Inhibidor de las Proteasas (PI: Protease Inhibitor),
siendo la M1, entre las variantes normales,la más frecuente.Los alelos M
(PiM) son los más comunes y codifican para proteínas estructuralmente
diferentes, pero todas ellas son funcionales, y los alelos que más déficit
producen son el PiZ y el PiS.
Estas variantes alélicas, S y Z, se producen como
consecuencia del cambio de un aminoácido en la cadena primaria, glutamina por
lisina en el caso del tipo Z, y glutamina por valina en el tipo S.
Aspectos clínicos de la afectación hepática
(12,13):
-
Hiperbilirrubinemia conjugada
-
Retraso del crecimiento intrauterino
-
Colestasis severa
-
Hepatomegalia, frecuente en RN, siendo la esplenomegalia inusual, salvo
que se desarrolle una fibrosis hepática
-
Aumento de las aminotransferasas
-
Tendencia al sangrado, tanto gastrointestinal como del cordón umbilical,
y en ocasiones como hemorragia intraventricular.
-
Elevación mínima de las enzimas hepáticas
-
Disfunción hepática severa
-
Distensión abdominal con evidencia de hepatosplenomegalia
-
Sangrado gastrointestinal agudo, secundario a varices esofágicas, en
ocasiones sin síntomas previos de sangrado.
Diagnóstico de la enfermedad hepática
Los datos bioquímicos
van a demostrar generalmente un patrón mixto de afectación hepatocelular/obstructivo,
con aumento de aminotransferasas, fosfatasas alcalinas y gamma-glutamiltranspeptidasa.
En los individuos homocigotos el diagnóstico se
confirma demostrando los niveles séricos bajos de AAT, y determinando el
fenotipo Pi. Tenemos que tener en cuenta que en ocasiones puede haber un
incremento en los niveles de AAT, secundarios a la inflamación hepática, dado
que la AAT es un reactante de fase aguda, pero en la práctica esto es muy
infrecuente en los homozigotos.
La biopsia hepática demuestra la existencia de una
hepatitis de células gigantes, con la presencia característica de gránulos PAS positivos y
diastasa-resistentes en los hepatocitos
La secuenciación de ADN confirmará el diagnóstico
molecular de la enfermedad. Se puede realizar diagnóstico prenatal en muestras
de vellosidades coriónicas
Tratamiento
No existe un
tratamiento específico de la enfermedad, y las actuaciones se realizan cuando
surgen los síntomas, pero como tratamiento de toda hepatopatía crónica,
resulta eficaz la administración de vitamina E como antioxidante. En los casos
de colostasis , se pueden beneficiar de la utilización de ácido ursodeoxicólico
(UDC), y en los trastornos de la coagulación, de la admisnistración de
vitamina K.
La deficiencia de a
1-Antitripsina es, al igual que sucede con otros trastornos monogénicos, una
enfermedad candidata para su corrección mediante transferencia génica.
En
el momento actual existen tres enfoques terapéuticos posibles para la
deficiencia de AAT:
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