HIPOTONÍA EN EL PERIODO NEONATAL

                                                             

 Dr. M. Rufo Campos  

H.I.U. “Virgen del Rocío” . SEVILLA

 

 

Dirección del autor:  Miguel Rufo Campos. C./ Colombia nº 10

                                    41013 – SEVILLA.

                                    E-mail: med000593@nacom.es

 

 

 

INTRODUCCIÓN.-

Rara vez el campo de los conocimientos médicos ha sufrido tanta confusión en el curso de los últimos años como con la patología muscular. Aunque muchas de las descripciones primitivas de estas enfermedades siguen teniendo un gran valor diagnóstico, no es hoy en día suficiente para dar una explicación lógica a la mayoría de las complejas entidades que en ella se agrupan. El advenimiento de la genética molecular, el mejor conocimiento de las proteínas implicadas en la estructura y el funcionamiento de la fibra muscular han sido la causa de que se abran nuevas vías en la clasificación de las enfermedades musculares. A pesar de ello, esta gran evolución de los conceptos nosológicos está aún incompleta, por lo que sin duda va a ser una de las facetas de la medicina que va a experimentar un mayor desarrollo en los próximos años.

Para comprender actualmente los mecanismos de las enfermedades musculares en el niño recién nacido y poder elaborar con posterioridad un tratamiento, es necesario haber pasado por algunas etapas previas: en un primer estadío, hay que localizar e identificar la anomalía genética, además de la caracterización de la proteína implicada en la enfermedad; posteriormente habrá que realizar el estudio del papel que desempeña y la función de la proteína, y por último se pasará a la experimentación animal. El periodo consecutivo a la identificación de los genes, se denomina “después del gen”. Una vez el gen identificado, hay que determinar la secuencia de los aminoácidos que constituyen la proteína que codifica. El estudio de la proteína, permite descubrir su localización tisular y celular, y conocer su papel y la posible interacción con otras proteínas.

La hipotonía neonatal representa un motivo de consulta relativamente frecuente en la práctica pediátrica diaria, ya que forma parte del cuadro clínico de un numeroso grupo de enfermedades. Pero para diagnosticarla es necesario un reconocimiento de la misma y una evaluación cuantitativa que permita buscar su causa. Posteriormente, habrá que determinar con precisión el nivel lesional (central o periférico) y situar la aparición de la hipotonía mediante una anamnesis, un examen neurológico detallado, y los exámenes complementarios adecuados. (1). De la determinación de una correcta etiología dependerá el pronóstico y el tratamiento.

            En los niños recién nacidos, la hipotonía se manifiesta clínicamente por la presencia de posturas anormales, pero también por una disminución de la resistencia de las articulaciones a los movimientos pasivos y/o un aumento de la movilidad de las articulaciones durante los movimientos pasivos, siempre con independencia de la causa que origine la hipotonía. (2). En ocasiones, todas estas manifestaciones se pueden asociar a una disminución de los movimientos espontáneos o a una debilidad muscular. (3). Así pues, la hipotonía y la debilidad son las principales manifestaciones de las enfermedades neuromusculares durante el periodo de recién nacido. Pero son muchos factores los que pueden causarla y que deben ser estudiados, como trastornos genéticos, disturbios metabólicos, hipotiroidismo, sepsis, y otros desórdenes sistémicos. Cuando el origen de la hipotonía es central, además de una disminución de los reflejos, se puede presentar acompañada de otros síntomas, como crisis convulsivas, obnubilación, o afectación de los pares craneales. (4).

Los recientes descubrimientos, han hecho recalificar las enfermedades musculares severas del recién nacido, que actualmente pueden ser clasificadas en cinco grandes categorías. (Tabla I). Nos interesaremos especialmente en las formas de estas enfermedades hereditarias que se manifiestan desde el nacimiento, a veces intraútero, o en el primer mes de vida.

AMIOTROFIAS ESPINALES PROXIMALES. ENFERMEDAD DE WERDNIG – HOFFMANN.-

Como amiotrofias musculares proximales se conoce a un grupo de enfermedades neuromusculares hereditarias de transmisión autosómica recesiva, ocasionadas por una degeneración de las motoneuronas del asta anterior de la médula espinal y posteriormente de los núcleos motores bulbares. La afectación neurógena periférica, de aparición precoz, se caracteriza por una debilidad y una atrofia de la musculatura esquelética de predominio proximal y simétrico. La afectación de los músculos respiratorios está dominada por los intercostales. La inteligencia es normal. Aunque los criterios clínicos nos van a permitir distinguir numerosas formas de amiotrofias espinales en función de la edad de aparición de los primeros síntomas y de la evolución del déficit motor, lógicamente nos vamos a restringir a la enfermedad de Werdnig-Hoffmann (WH). Su incidencia familiar oscila entre el 20 y el 30% (5), existiendo raras eventualidades en las que se han recogido embarazos gemelares afectos de la enfermedad (6).

El WH “verdadero” aparece muy precozmente. Antes de la edad de aparición del sostén cefálico, el niño se muestra con una marcada hipotonía que afecta a todo el cuerpo, un déficit motor que afecta a los cuatro miembros, y una arreflexia muscular profunda. Existe una parálisis de la musculatura intercostal y abdominal, y de forma secundaria, del diafragma, lo que lleva a importantes deformaciones torácicas. De forma rápida y precoz, se instala una insuficiencia respiratoria muy severa como expresión de una hipoplasia pulmonar. Van apareciendo trastornos mayores de la deglución y una disautonomía como consecuencia de la afectación del tronco cerebral y de los núcleos de los pares craneales. En la evolución, rápida y muy grave, existe el riesgo de una muerte súbita. Recientemente se ha descrito una forma variante del WH, o tipo I “bis” de atrofia muscular espinal, que debuta algo mas tardíamente que la forma anterior, en forma de retraso de las adquisiciones motoras, o pérdida brusca de las que ya se habían adquirido. Los niños muestran una marcada hipotonía axial, déficit motor de los cuatro miembros y arreflexia muscular profunda. De forma paralela, se instaura una insuficiencia respiratoria severa, con atelectasias pulmonares.

CLINICA.-

Desde el punto de vista de la semiología clínica, nos vamos a encontrar con unos trastornos neurológicos muy característicos, como la presencia de una hipotonía generalizada o axial muy marcada, la abolición de los reflejos musculares profundos, fibrilaciones de la lengua, parálisis de la musculatura abdominal e intercostal, parálisis diafragmática progresiva y una clara disautonomía. En este momento, podremos ver una afectación de los pares craneales motores, trastornos vasomotores (palidez, eritemas en placas de aparición brusca, golpes de calor), trastornos digestivos (dilatación gástrica aguda, reflujo gastro-esofágico), y taquicardia, o taquicardia-bradicardia de forma alternante. El sistema locomotor se encuentra muy deteriorado, pudiendo observarse un déficit motor de las cuatro extremidades, atrofias musculares importantes, retraso en las adquisiciones motoras, luxación de caderas (que se muestran en rotación externa dando la postura característica de “libro abierto”), se van deformando las extremidades, el tórax va adoptando una forma triangular y aplanada, y se muestra una escoliosis evolutiva con una cifosis lumbar. Entonces observamos en la exploración la postura clásica de miembros superiores en abducción, con flexión de antebrazo sobre brazo, los pies en equino varo, las manos en pronación con los dedos replegados, y son frecuentes los fenómenos dolorosos posturales. También el aparato respiratorio se muestra alterado, con una insuficiencia respiratoria restrictiva, que muchas veces se acompaña de un distres respiratorio, y de bronconeumopatías recidivantes. Es necesario investigar entonces la presencia de una hipoplasia pulmonar o de atelectasias de los vértices pulmonares. Existe una afectación del aparato digestivo, con trastornos de la deglución, reflujo gastroesofágico, reducción del espacio interdentario con hipoplasia del maxilar, dilatación gástrica aguda con vómitos que se favorecen por las situaciones de tensión o por las virasis, y espasmos cólicos muy dolorosos. Deberemos buscar en relación con esto, la existencia de una disfagia, caries, malposiciones dentarias, procesos de deshidratación aguda, hipoglicemia o acidosis metabólica. No es infrecuente la aparición precoz de pilosidad pubiana o criptorquidia.

Su importancia viene dada por el alto índice de mortalidad, que es el segundo en importancia entre las enfermedades autosómicas recesivas, después de la fibrosis quística (7). Su incidencia se estima en un 1/20.000, y tras la distrofia muscular de Duchenne, constituyen las afecciones neuromusculares mas comunes en la infancia (8). La prevalencia es de 0.4 por millón. La frecuencia de portadores para el gen es aproximadamente de 80 (9). La muerte en el WH o forma aguda, se produce por lo general por un fallo respiratorio dentro de los dos primeros años de vida.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.-

 Como en el resto de las atrofias espinales infantiles con herencia autosómica recesiva, el WH debe cumplir una serie de criterios diagnósticos tales como: debilidad muscular simétrica preferentemente proximal y de extremidades inferiores, un estudio electroneurofisiológico neurógeno característico sin enlentecimiento de la velocidad de conducción nerviosa, con actividad espontánea de fibrilación, potenciales positivos y fasciculaciones en reposo, con unidades motoras aumentadas en su duración y amplitud; desde el punto de vista genético es imprescindible la identificación del ligamiento de ésta forma específica de atrofia espinal infantil en el brazo largo del cromosoma 5 (5q11-q13.1), con la posterior identificación de delecciones en el gen SMN (survival motor neuron) que aparece en el 98% de los casos. Aún queda por establecer cual va a ser el papel que juegue el gen NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein), o gen codificador de la proteína inhibidora de la apoptosis, que tiene un mayor porcentaje de inhibiciones en el WH. (10,11). La biopsia muscular puede confirmar el cuadro, con la presencia de importantes alteraciones de las fibras de tipo I y tipo II.

GENÉTICA.-

Numerosos genes asociados han sido pues identificados en las amiotrofias espinales infantiles. Pero el gen SMN puede calificarse como determinante, pues está ausente en el 98% de las personas afectas. A su lado se han identificado otros dos genes: el gen NAIP y el p44. La identificación del gen SMN permitió demostrar que la región 5q13 del genoma es de una complejidad particular, por su variabilidad y su inestabilidad. Dicha región, contiene al menos tres genes en posición telomérica: desde el interior hacia el exterior pueden observarse los genes SMN, NAIP y p44. Estos elementos teloméricos están inversamente duplicados hacia la extremidad centromérica del cromosoma, y la presencia de una o numerosas copias hace difícil la distinción de estos diferentes elementos y la comprensión del papel que juegan cada uno de ellos. Hoy en día se conoce que solo una delección en el seno del gen SMN (con mas frecuencia el exón 7) puede ser responsable del fenotipo clínico de la amiotrofia espinal en el 95% de los pacientes. Según algunos autores, no se trataría de una delección, sino de mutaciones intragénicas del gen SMN. Los restantes genes, NAIP y p44, no estarían implicados en la enfermedad de una forma directa. (12,13). En la práctica diaria, estos datos nos permitirían establecer un diagnóstico y un consejo genético fiables para la casi totalidad de los pacientes afectos de las formas típicas de WH, e incluso para algunos familiares afectos de otras formas consideradas como atípicas.

El estudio de las correlaciones  fenotipo-genotipo nos hacen pensar que el fenotipo clínico podría depender del número de copias centroméricas del gen SMN. En el WH, donde la delección es grande, la enfermedad es severa. Por el contrario, en otras amiotrofias espinales, donde el fenotipo es menos severo, se observa un gran número de copias SMNc, y la proteína SMN que codifica disminuye menos que en el WH. Esta disminución es independiente de la delección de los genes vecinos NAIP y p44. La proteína SMN es una nueva proteína sin parecido alguno con las otras proteínas conocidas hasta ahora, y que se localiza a la vez en el citoplasma y en una estructura nuclear particular: los GEMs (gemini of coiled bodies).

CUADROS ATÍPICOS.-

Actualmente, y bajo la denominación de amiotrofias espinales “atípicas” se conoce a unos cuadros clínicos caracterizados por la afectación del asta anterior de la médula espinal y la ausencia de una delección o una mutación del gen SMN. Según las distintas formas, estos cuadros clínicos atípicos se diferencian por su modo de transmisión, la edad de aparición, la topografía de la afectación o la existencia asociada de una afectación bulbar o del sistema nervioso central. Como semiología común, tienen una disminución o abolición de los reflejos musculares profundos, una sensibilidad normal y una afectación motora de tipo neurógena.  Dentro de este grupo de enfermedades, se clasifica en el periodo de recién nacido la amiotrofia espinal hereditaria, que se manifiesta por una artrogriposis neonatal o un síndrome de inmovilidad fetal sin delección del gen SMN. (14,15,16).

CONSEJO GENÉTICO.-

El WH es una enfermedad genética, autosómica recesiva, y la delección homocigota del gen SMN localizado en el cromosoma 5, en la región 5q11-q13, permite un diagnóstico directo de la enfermedad a partir de una muestra de sangre o de saliva. Este diagnóstico directo confirma el cuadro clínico en el 95% de los casos, y puede evitar tanto la biopsia muscular como el electromiograma para refrendar el diagnóstico. Para el 5% restante, solo un estudio genético mas en profundidad permitirá reconocer las mutaciones del gen SMN.

El análisis del ADN aclara el consejo genético, y permite realizar un diagnóstico prenatal. La detección de los posible individuos heterocigotos está actualmente bajo investigación. (17).

 

DISTROFIAS MUSCULARES CONGÉNITAS.-

Bajo el término de Distrofias Musculares Congénitas (DMC), se engloban una serie de enfermedades hereditarias de transmisión autosómica recesiva que se ponen de manifiesto muy precozmente en el nacimiento o el primer mes de vida, y que se caracterizan por la presencia de hipotonía mas o menos marcada, retracciones severas y un déficit muscular de predominio proximal. Presentan un patrón muscular característico en los estudios patológicos, con marcado aumento del tejido conectivo que tiene un aspecto distrófico no específico, y en las técnicas de immunohistoquímica muestran un déficit parcial o total de merosina (proteína de la matriz extracelular) en casi la mitad e las DMC. El electromiograma tiene un patrón claramente miógeno, y la creatín kinasa sérica siempre se encuentra en cifras variablemente aumentadas. Su evolución, por regla general es severa, estando ligada a la importancia de las complicaciones ortopédicas y respiratorias. Representan la forma mas común de distrofia muscular con este tipo de herencia, y alguna de ellas como el déficit de merosina puede ser la responsable del 30 al 50% de las DMC en los países occidentales, siendo por lo tanto la causa mas frecuente de hipotonía neonatal severa de origen muscular. (18).

DMC  por déficit de merosina.-

La forma merosín negativa de la DMC es un grupo homogéneo de enfermedad muscular que se distingue por una afección muscular severa, con retracciones que aparecen de forma precoz, una inteligencia generalmente conservada, aspecto macrocéfalo, y anomalías de la sustancia blanca cerebral que pueden observarse mediante resonancia magnética. Los niños muestran alteraciones del sueño, y con el tiempo el 20% de los casos desarrollan ausencias epilépticas. Se caracteriza por un déficit total o parcial de merosina o laminina α2, una proteína multifuncional que promueve la migración y proliferación celular, proporcionando la unión entre el componente distroglicano del complejo glicoproteico asociado a la distrofina y la matriz extracelular. Su ausencia será pues el origen de la afección distrófica por la ruptura de la ligazón entre el citoesqueleto celular y la matriz extracelular. Su mala evolución, está siempre ligada a las complicaciones ortopédicas, y especialmente a las respiratorias.

De transmisión autosómica recesiva, el gen que codifica la cadena α2 de la merosina está localizado en la región 6q22-23. Cuando se analiza el gen, se observan numerosas mutaciones que pueden expresar un déficit parcial de la merosina, dando lugar a formas clínicas mucho menos severas.

La realización de un diagnóstico prenatal de la enfermedad, ya es posible en este grupo de enfermedades, mediante el estudio de la biopsia del trofoblasto, y la investigación de la presencia o ausencia de merosina. El análisis de los microsatélites y de los polimorfismos intragénicos sobre el ADN de los miembros familiares y del feto, pueden establecer un diagnóstico.

DMC merosina positiva.-

Lo forman un grupo mucho más heterogéneo de enfermedades musculares caracterizados por una afectación muscular con una severidad y una evolución mucho más variables. Al igual que ocurriera en el grupo anterior, la inteligencia está conservada, pero aquí no hay anomalías de la sustancia blanca cerebral. De transmisión autosómica recesiva,  hace un año fue localizado el gen de la forma merosina positiva con espina rígida, en el cromosoma 1 (1p35-36).

Desde el punto de vista clínico, además de la hipotonía, afectación facial, déficit muscular proximal y retracciones, el niño presenta trastornos de la succión y deglución, trastornos del sueño y en ocasiones crisis epilépticas. Han sido descritos de forma reciente numerosos subgrupos, como el Síndrome de Ullrich, el Rigid Spine y la forma like de Duchenne. (20,21)

DMC de Fukuyama.-

Esta distrofia muscular congénita, asocia signos histológicos de distrofia muscular con anomalías cerebrales del tipo de polimicrogiria. Desde el punto de vista clínico, se caracteriza por la presencia de crisis epilépticas, retraso mental con aspecto pseudoautista, microcefalia, hipotonía con déficit muscular de predominio proximal, atrofias musculares difusas y simétricas, retracciones, infecciones respiratorias y a veces cataratas. De herencia autosómica recesiva, el gen de la enfermedad de Fukuyama está localizado en el 9q31-33, y codifica una nueva proteína que ha sido denominada fukutina, cuyo papel aún está por determinar, y que está situada en el espacio extracelular. (22,23)

  Síndrome de Walker-Warburg.-

Es uno de los cuadros encefalopáticos más severos en el momento del nacimiento. Se caracteriza por la presencia de una hipotonía difusa o una espasticidad de los miembros, con un marcado aumento de los reflejos musculares profundos, y una hipotonía axial. En el momento del nacimiento presenta un distres respiratorio y una alteración del tamaño de la cabeza, que progresivamente va evolucionando hacia una hidrocefalia. Las anomalías oculares están siempre presentes, afectando fundamentalmente a la retina (desprendimiento, hipoplasia), pero pudiendo observarse de la misma forma una microftalmia, un aumento de volumen del globo ocular, cataratas o amaurosis. La semiología muscular está enmascarada por las anomalías del desarrollo cerebral, pero pueden objetivarse déficits musculares de predominio proximal, atrofias musculares proximales simétricas y difusas, retracciones musculares o artrogriposis. No es raro observar la presencia de criptorquidias o de un micropene. De herencia autosómica recesiva, se piensa pueda tener un origen alélico a la enfermedad de Fukuyama (24,25).

La evolución siempre es severa, y desde el comienzo está condicionada por la presencia de las manifestaciones críticas, el retraso mental grave, las obstrucciones bronquiales y las infecciones respiratorias. Por regla general, la muerte sobreviene en el transcurso de unos pocos meses

Entre los exámenes complementarios destaca la importancia que cobra la RM en la detección de las anomalías del desarrollo cerebral: una agiria-paquigiria extensa, una hipomielinización severa, , hipoplasia del cerebelo y del tronco cerebral, la posible existencia de una malformación de Dandy-Walker o de un encefalocele, y una hidrocefalia progresiva. Como es natural, los registros electroencefalográficos muestran un trazado lento con descargas paroxísticas focales. La CPK siempre están aumentada con cifras variables, y el EMG muestra un claro patrón de tipo miógeno. La distrofia muscular, confirmando la existencia de un proceso distrófico y de merosina, puede confirmar el diagnóstico. Es necesario realizar estudios oftalmológicos (ERG, PEV) que pongan en evidencia los trastornos oculares. Es conveniente la realización sistemática de una ecografía renal para descartar posibles displasias. El tratamiento es exclusivamente sintomático.

Síndrome músculo-óculo-cerebral de Santavuori.-

Este síndrome descrito por Santavuori se caracteriza desde el punto de vista clínico por afectación del sistema nervioso central ( crisis epilépticas y retraso mental en un grado variable, con posible hidrocefalia), signos de afectación del aparato locomotor (hipotonía, déficit muscular proximal con atrofias musculares difusas y simétricas, retracciones y escoliosis), afectaciones oculares (una severa miopía progresiva, cataratas y glaucomas) y del aparato respiratorio (insuficiencia respiratoria restrictiva, obstrucciones bronquiales e infecciones respiratorias). De transmisión autosómica recesiva, su evolución está ligada a la gravedad de las complicaciones ortopédicas y respiratorias. (26). La ecografía y la resonancia realizadas al feto pueden ayudar al diagnóstico prenatal de la enfermedad, poniendo en evidencia la existencia de una catarata que puede ser reconocida entre la 19 y 22 semana de gestación.

MIOPATÍAS CONGÉNITAS.-

Al igual que en el apartado anterior, este grupo constituye un conjunto de cuadros heterogéneos que se definen por sus características histoenzimológicas y por la microscopía electrónica. Aunque cada entidad tiene unas características estructurales específicas, todas tienen algunos rasgos comunes que son necesarios para su diagnóstico, como la aparición en el periodo neonatal, una hipotonía proximal con conservación de reflejos musculares profundos, enzimas musculares normales y signos inespecíficos de afectación miógena en los estudios electroneurofisiológicos. Lo variable de su forma de transmisión, el entramado habitual entre las distintas anomalías histológicas, su relativa rareza, y el escaso número de familias posibles de estudiar, hacen que el estudio genético sea difícil de realizar.

Entre las 16 formas que se encuentran individualizadas en la actualidad, dos de ellas tienen ya una clara expresión durante el periodo neonatal y su evolución es muy severa: la miopatía nemalínica y la miopatía miotubular ligada al cromosoma X (27).

Miopatía Nemalínica.-

También denominada “miopatía congénita de bastoncillos” por la presencia de filamentos o bastoncillos en posición subsarcolemal o central que se hizo desde la primera descripción de ésta entidad, muy evidentes con el tricrómico de Gomori. En su forma autosómica recesiva, con debut en el periodo neonatal, es un cuadro grave, y el niño muestra una hipotonía generalizada y difusa con afectación de miembros, tronco y cara, y rasgos dismórficos (cifoescoliosis, pies cavos, cara alargada, etc.). En ocasiones hay una importante implicación de la musculatura respiratoria que evoluciona con una insuficiencia respiratoria severa. No son infrecuentes los trastornos de la deglución y las deformaciones ortopédicas. Se ha hecho una primera localización del gen en el cromosoma 1q21-q23, estando el producto proteico deficitario con la a-tropomiosina.

Miopatía miotubular ligada al cromosoma X.-

Esta entidad constituye una de las patologías más severas de las que se presentan durante el periodo neonatal. Por regla general se asocia con unos antecedentes de hidramnios, muerte fetal y abortos espontáneos en los embarazos previos de la madre. La semiología clínica viene definida por una severa hipotonía desde el momento del nacimiento, diaplejía facial y limitación de los movimientos oculares. En un alto porcentaje de casos la muerte sobreviene durante los primeros días de la vida como consecuencia de la afectación severa de la musculatura respiratoria.

El gen de la miopatía miotubular neonatal recesiva ligada al cromosoma X, ha sido localizado en la región Xq28. El desarrollo del estudio de los microsatélites informativos nos deberá facilitar el diagnóstico prenatal (28).

 

FORMA CONGÉNITA DE LA DISTROFIA MIOTÓNICA DE STEINERT.-

Aunque en el adulto es la enfermedad neuromuscular hereditaria más frecuente, la forma congénita de la enfermedad de Steiner aparece solo en un 20% de los casos de las madres afectadas. De herencia autosómica dominante y ligada al cromosoma 19q13.3, afecta aproximadamente a 13,5/100.000 de recién nacidos vivos. A menudo su expresión clínica no es llamativa, pero los niños pueden mostrar una severa hipotonía desde el momento del nacimiento, con desaparición de los reflejos musculares profundos y una debilidad de los músculos de la cara que les da un aspecto característico, lo que conlleva además a una succión débil y trastornos de la deglución, aspiraciones bronquiales frecuentes por la debilidad de la musculatura faríngea, pudiendo aparecer un distres respiratorio cuando se afecta la musculatura torácica. No existe inicialmente el fenómeno miotónico. Cuando los niños sobreviven al periodo neonatal, presentan un retraso global del desarrollo psicomotor de variable intensidad y severos trastornos articulares. La biopsia muscular en estos momentos no puede establecer el diagnóstico de precisión. El tratamiento es preferentemente sintomático, en un intento de paliar las posibles complicaciones cardiacas y respiratorias que puedan producirse. La evolución nunca es buena, con más de la mitad de los casos en silla de ruedas, y un alto porcentaje de fallecimientos.

En las madres gestantes con miotonía, puede establecerse un diagnóstico prenatal mediante la realización de una amniocentesis o biopsia corial. Si existen 300 repeticiones en vellosidades coriales, un polihidramnios y 600 repeticiones en la madre, se considera entonces como de alto riesgo la aparición de formas congénitas de la enfermedad. Por supuesto, que también es un dato significativo la existencia de un embarazo anterior con un feto afecto de la forma congénita de la distrofia miotónica. El diagnóstico de confirmación se realiza mediante la identificación  de la existencia de una mutación consistente en el aumento de repeticiones del triplete de nucleótidos CTG situados en el cromosoma 19q13.3. (29).

 

MIOPATÍAS METABÓLICAS.-

Entre las miopatías metabólicas que debutan en el periodo neonatal, y que tienen una evolución severa, destaca la glucogenosis tipo II o Enfermedad de Pompe, de transmisión autosómica recesiva, producida por una deficiencia de la enzima a-glucosidasa, y cuyo gen se localiza en el cromosoma 17q23. Puede ser diagnosticada durante el periodo gestacional mediante el estudio de la maltasa ácida en las vellosidades coriales (30). En la forma infantil, ya desde el nacimiento se muestra una importante hipotonía y un retraso en el crecimiento, con hipotrofia generalizada, hepatomegalia, protusión lingual, trastornos respiratorios, dificultad para la deglución, y taquipnea con retracciones esternales.. El cuadro suele acompañarse de una miocardiopatía hipertrófica difusa, que al ocupar gran parte del tórax favorece la aparición de ectasias pulmonares y de infecciones pulmonares subsecuentes.

Muchas de las citopatías o encefalomiopatías mitocondriales severas pueden tener una expresividad desde el mismo momento del nacimiento. La mayoría de ellas se deben a deficiencias de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, que está situada en la membrana interna mitocondrial, y es esencial para el metabolismo oxidativo (31). Pueden tener una herencia autosómica recesiva (déficit del complejo IV, depleción del ADN mitocondrial), o una herencia materna con transmisión de un ADN mitocondrial mutado. De comienzo precoz, se encuentra el Síndrome de la médula ósea y del páncreas de Pearson, que se manifiesta por anemia sideroblástica refractaria, pancitopenia, vacuolizaciones celulares, hipotonía, y deficiencia pancreática exocrina. La muerte acaece en los primeros años de vida. El Síndrome de Leigh con herencia materna (MILS) se inicia en el primer de la vida con marcada hipotonía, crisis convulsivas, signos piramidales, retinopatía pigmentaria y oftalmoparesias. Presenta una elevación sérica del ácido láctico y hallazgos neurorradiológicos característicos de hiperseñal a nivel de los núcleos de la base. La alteración molecular consiste en la mutación T8993G del gen que codifica la subunidad 6 de la ATPasa en una proporción que supera al 90% de los genomas mitocondriales. Dentro de las citopatías mitocondriales debidas a alteraciones del ADNn, se manifiesta en la infancia el Déficit del complejo I en su expresión de enfermedad multisistémica precoz y fatal, que se caracteriza por la presencia de una hipotonía generalizada, que se acompaña de acidosis láctica congénita, retraso psicomotor, cardiopatía y muerte en el periodo neonatal por un fallo cardiorrespiratorio. Por déficit del complejo III, en el momento del nacimiento puede estar presente la forma conocida como Encefalomiopatía Infantil Fatal, que asocia a una hipotonía de grado variable, convulsiones, coma y acidosis láctica congénita, acaeciendo la muerte en los primeros meses de vida. La forma miopática de la Deficiencia del complejo IV, puede presentarse en el periodo neonatal como una miopatía infantil fatal con hipotonía, acidosis láctica y dificultad respiratoria que provoca la muerte en los primeros meses de vida. La deficiencia del complejo V se expresa como una miopatía congénita lentamente progresiva. Todas estas formas, pueden beneficiarse de un diagnóstico prenatal mediante el estudio de la cadena respiratoria en las vellosidades coriales o en los amniocitos.

La mayoría de las Miopatías con sobrecarga lipídica son susceptibles de ser tratadas de forma sintomática, y algunas de ellas con importante afectación muscular, pueden provocar la muerte durante el periodo neonatal. Por regla general, los trastornos del tono muscular se acompañan de signos de sufrimiento plurivisceral, especialmente cerebral, cardiaco, hepático y renal.

Otras enfermedades quizás menos frecuentes, pero que quizás habrán de tenerse en consideración son la Aciduria glutárica del tipo II, que cursa con crisis epilépticas rebeldes a la medicación, hipotonía considerable y ceguera cortical, con una marcada elevación del isómero D del ácido 2-hidroxiglutárico en orina. Se puede realizar el diagnóstico prenatal mediante la realización de una cromatografía de los ácidos orgánicos del líquido amniótico o por los estudios enzimáticos de los amniocitos. (32). Lo mismo ocurre con la forma severa hepato-muscular del Déficit de carnitin-palmitoiltransferasa II y en ciertas formas del Déficit en deshidrogenasa de la hidroxialcilcoenzima A de cadena larga, en los que puede ser hecho un diagnóstico mediante el estudio enzimático de trofoblastos o amniocitos.

 

 

 

                                   BIBLIOGRAFÍA.-

  1. Mayer M. Diagnostic d’une hypotonie chronique du nouveau-né et du nourrisson. Editions Techniques. Encycl. Med. Chir. (Paris-France).Pèdiatrie.4100F10,1991, 14p.
  2. Dubowitz V. The floppy infant. Clinics in Developmental Medicine N. 76. Philadelphia: Lippincott, 1980.
  3. Papazian O, Alfonso I. Hipotonía congénita cerebral. Rev Neurol (Barc) 1995;23(supl 3): S289-S299
  4. Darras BT. Neuromuscular disorders in the newborn. Clin Perinatol 1997;24(4):827-844.
  5. Rufo Campos M, Chinchón I, Arias E, Martínez López A, Gómez de Terreros I. Correlaciones anatomoclínicas de las atrofias musculares espinales en la infancia. Neurología 1993;4(3):105-109.
  6. Rufo Campos M, Arias E, Martínez López A, Chinchón I, Gómez de Terreros I. Atrofia muscular espinal tipo I en gemelos. An Esp Pediatr 1993;38(6):557-558.
  7. Pearn J. Incidence, prevalence and gene-frequency studies of chronic childhood spinal muscular atrophy. J Med Genet 1978;15:409-413.
  8. Ludvigsson P, Olafsson E, Hauser WA. Spinal muscular atrophy. Incidence in Iceland. Neuroepidemiology 1999;18(5):265-269
  9. Colomer J, Iturriaga C.: Patología muscular. Miopatías y atrofias espinales. En: Neurología Pediátrica. Ediciones Ergón S.A. Madrid 2.000. Pgs.: 441-444.
  10. Munsat TL, Davies K. Workshop report: Spinal muscular atrophy. 32ND ENMC International Workshop Naarden, The Netherlands, 10-12 March 1995. Neuromuscular Disorders 1996;6:125-127.
  11. Melki J y cols. De novo and inhererited deletions of the 5q13 region in spinal muscular atrophies. Sciencie 1994;264:1474-1477.
  12. Melki J. Spinal muscular atrophy. Current Opinion in Neurology 1997, 10:381-385.
  13. Rajcan-Separovic E, Mahadevan MS, Lefebvre C, Besner-Johnston A, Ikeda JE, Korneluk RG, MacKenzie A. FISH detection of chromosome polymorphism and deletions in the spinal muscular atrophy (SMA) region of 5q13. Cytogenetics and Cell Genetics 1996;75(4):243-247.
  14. Lefebvre S, Burglen L, Frezal J, Munnich A, Melki J The role of the SMN gene in proximal spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 1998;7(10):1531-1536
  15. Parsons DW, McAndrew PE, Allinson PS, Parker WD Jr, Burghes AH, Prior TW Diagnosis of spinal muscular atrophy in an SMN non-deletion patient using a quantitative PCR screen and mutation analysis. J Med Genet 1998;35(8):674-676.
  16. Kelly TE, Amoroso K, Ferre M, Blanco J, Allinson P, Prior TW. Spinal muscular atrophy variant with congenital fractures. Am J Med Genet 1999;87(1):65-68
  17. Stewart H, Wallace A, McGaughran J, Mountford R, Kingston H Molecular diagnosis of spinal muscular atrophy. Arch Dis Child 1998;78(6):531-535.
  18. Voit T, Fardeau M, Tomé FMS. Prenatal detection of merosin expression in human placenta. Neuropediatrics 1994;25:332-333.
  19. Wiedemann HR.Otto Ullrich and his syndromes. Am J Med Genet. 1991;41(1):128-133.
  20. Flanigan KM, Kerr L, Bromberg MB, Leonard C, Tsuruda J, et al. Congenital muscular dystrophy with rigid spine syndrome: a clinical, pathological, radiological, and genetic study.Ann Neurol. 2000;47(2):152-161.
  21. Moghadaszadeh B, Topaloglu H, Merlini L, Muntoni F, Estournet B et al.Genetic heterogeneity of congenital muscular dystrophy with rigid spine syndrome. Neuromuscul Disord. 1999;9(6-7):376-382.
  22. Kumada S, Tsuchiya K, Takahashi M, Takesue M, Shiotsu H, et al. The cerebellar and thalamic degeneration in Fukuyama-type congenital muscular dystrophy.
    Acta Neuropathol (Berl). 2000;99(2):209-213.
  23. Yoshioka M, Toda T, Kuroki S, Hamano K.Broader clinical spectrum of Fukuyama-type congenital muscular dystrophy manifested by haplotype analysis.
    J Child Neurol. 1999;14(11):711-715.
  24. Vasconcelos MM, Guedes CR, Domingues RC, Vianna RN, Sotero M, et al..Walker-Warburg syndrome. Report of two cases. Arq Neuropsiquiatr. 1999;57(3A):672-677.
  25. Sasaki M, Kondo E, Yamashita Y, Toda T, Nonaka I..A patient of Walker-Warburg syndrome with a haplotype different from that in Fukuyama-type congenital muscular dystrophy. No To Hattatsu. 1999;31(5):445-451.
  26. Auranen M, Rapola J, Pihko H, Haltia M, Leivo I, et al. Muscle membrane-skeleton protein changes and histopathological characterization of muscle-eye-brain disease.
    Neuromuscul Disord. 2000;10(1):16-23.
  27. Fardeau M, Tomé FMS. Congenital myopathies, En: Engel AG, Franzini-Armstrong C. Myology. New York. McGraw-Hill 1994. Pgs:1387-1532
  28. Dahl N, Samson F, Thomas NST, et al.: X linked myotubular myopathy (MTM1) maps between DXS304 and DXS305, closely linked to the DXS455 VNTR and a new, highly informative microsatellite marker (DXS1684). J Med Genet 1994;31:922-924.
  29. Lavedan C, Hoffmann-Radvanyi H, Shelbourne P, et al. Myotonic dystrophy: size and sex-dependent dynamics of CTG meiotic instability, and somatic mosaicism. Am J Hum Genet 1993;52:875-883.
  30. Poenaru L. First trimester  prenatal diagnosis of metabolic diseases. Prenatal Diag 1987;7:333-341.
  31. Castro-Gago M, Novo Rodríguez MI, Eiriz Puñal J. Encefalomiopatías mitocondriales. En: Neurología Pediátrica. Ediciones Ergón S.A. Madrid 2.000. Pgs.: 131-157.
  32. Michel G, Saudubray JM, Benoit Y, et al. Antenatal diagnosis of glutaricaciduria type II. Lancet 1983;1:1099

 

 

 

Tabla – I.- Enfermedades neuromusculares del R.N..-

 

·       Amiotrofia espinal tipo I

·       Distrofias musculares congénitas

·       Miopatías congénitas

·       Forma congénita de la distrofia miotónica de Steiner

·       Miopatías metabólicas

 

 

Tabla – II.- Distrofias Musculares Congénitas.-

 

 

 

 

 

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