ETIOPATOGENIA DE LA TALLA BAJA
IDIOPÁTICA
Unidad de Endocrinología,
Crecimiento y Adolescencia, Unidad de Medicina Molecular*, Facultad de Medicina,
Hospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela; Servicio de Pediatría,
Hosp. Juan Canalejo**, La Coruña; Servicio
de Pediatría, Hosp. Provincial***, Pontevedra; Servicio de Pediatría,
Hosp. Xeral Cíes****, Vigo; Centro de Salud de Cambados*****,
Pontevedra..
Aquellos
niños en los que se descarta una enfermedad orgánica , un trastorno hormonal o
un síndrome reconocido como causa de talla baja son clasificados de muy
diferentes formas en la literatura. Dos denominaciones de uso muy frecuente son
las de talla baja familiar (TBF) y retraso constitucional del crecimiento y del
desarrollo (RCCD). La primera designación implica que la talla del niño se
corresponde con el potencial genético de su familia, mientras que la segunda se
ha empleado generalmente para aquellos casos de talla baja que se acompañan de
un retraso significativo en la maduración del hueso. Varios problemas surgen
con estas definiciones (1). En primer lugar, con frecuencia aparecen en la
literatura mal especificadas y los autores pueden tener diferentes
interpretaciones en relación con lo que representa un retraso significativo en
la edad ósea cuando se refieren al RCCD. Segundo, muchos niños con talla baja
pueden presentar una combinación de ambas situaciones. Tercero, el RCCD implica
que se va a producir un retraso de la pubertad algo que sólo se podrá
confirmar habitualmente bastantes años más tarde. Otros términos usados para
identificar niños con talla baja en los que no se puede reconocer una causa
son: variante normal de talla baja, retraso en la maduración, talla baja no
debida a déficit de hormona de crecimiento (GH) y talla baja idiopática (TBI)
(1). Recientemente en una reunión de consenso de pediatras endocrinólogos se
propuso utilizar este último término genérico para referirse a todas aquellas
situaciones de talla baja por debajo de 2 DS para edad, sexo y una población
determinada que cumplieran los siguientes criterios (2): a) talla normal al
nacimiento; b) proporciones corporales normales; c) ausencia de enfermedad crónica
orgánica, endocrinopatía o trastornos psicoafectivos; d) nutrición adecuada,
y e) con un tiempo de crecimiento o maduración que puede ser normal o lento
(Tabla 1).
El
mismo grupo también propuso clasificar a los niños con talla baja idiopática
en función de dos criterios:
a)
Antes de la pubertad, dependiendo de si la talla del paciente se
encuentra dentro o por debajo del rango genético o diana; se le denominaría talla baja familiar o no familiar, respectivamente.
b)
Después del inicio de la pubertad, además,
dependiendo de si presentaron la pubertad a su hora o con retraso. De acuerdo a
dicha propuesta, la talla baja familiar y la no familiar podían asociarse con
una pubertad normal o retrasada.
Ateniéndonos
a esta nueva clasificación los niños con talla baja por debajo del rango genético
e inicio de la pubertad retrasada representarían lo que clásicamente se conoce
como RCCD y los niños con talla baja dentro del rango genético y pubertad
normal serían del grupo de TBF clásico (Tabla 2).
La
anterior clasificación puede considerarse interesante para emplearla con fines
analílticos. Desde el punto de vista de su utilidad en la práctica clínica no
resulta de fácil aplicabilidad dado que la definición de TBF requiere de
complejos cálculos (1).
Durante
los últimos años se han puesto en marcha múltiples ensayos clínicos con
agentes promotores del crecimiento en niños con TBI, observándose muy dispares
resultados a talla final. En la actualidad para poder valorar tales resultados
disponemos de gráficas de niños con TBI no tratados, comparándolos con los de
Tanner (3).
ETIOPATOGENIA
La
talla baja idiopática, como el propio nombre indica, no tiene una causa
conocida. Es lógico pensar que cualquier alteración en los factores que
regulan el crecimiento (genéticos, nutricionales, hormonales o del órgano
diana/cartílago de crecimiento) pueda condicionar una talla baja persistente.
Por ello, es verosimil pensar que bajo el epígrafe de idiopático estemos
incluyendo entidades etiológicamente distintas, pero por ahora inseparables
ante la falta marcadores fiables. Por lo que respecta a la secreción de GH, ha
sido ampliamente valorada en los niños con talla baja y parece que puede
concluirse que detrás de la TBI no existe un trastorno que justifique la
alteración del crecimiento (4,5).
La
secreción de GH va a actuar a través de complejas interacciones dentro del eje
GH-IGF-1, que implican al receptor de GH (RGH), proteína transportadora de GH (GHBP),
IGF-1 y al menos seis proteínas transportadoras de IGF. Alteraciones del eje GH-IGF-1
pueden encontrarse en niños con TBI.
La
descripción realizada en 1996 por Laron de un síndrome con características
fenotípicas clínicas identicas a la deficiencia de GH, pero con
concentraciones elevadas de GH y con niveles bajos de IGF-1, fue el inicio de
una serie de estudios destinados a describir selectivamente los principales
efectos que la carencia de GH e IGF-1 tienen en el crecimiento y en el
desarrollo del ser humano (6). La insensibilidad a la hormona de crecimiento (IGH)
se define como primaria o secundaria, esta última causada por diversas
circunstancias que afectan a los diversos pasos en la vía de enlace de GH hasta
la acción de IGF-1 (7) (Tabla 3).
De
las posibles causas de IGH primaria listadas, la alteración de RGH es con mucho
la más frecuente, con más de 250 casos conocidos. Esta situación,
inicialmente descrita por Laron en 1996, se le conoce también actualmente como
insensibilidad clásica a la GH. Estudios moleculares han demostrado más de 30
mutaciones del gen del receptor, una de ellas descrita recientemente por
nosotros (8). Análisis de genotipo/fenotipo sugieren que ni la clase ni el
lugar de la mutación pueden predecir la severidad de la enfermedad que es
heterogénea en cuanto a genética clínica y bioquímica. Al estudiar en todos
su espectro a los síndromes de insensibilidad a la GH podría sugerirse una hipótesis
simple: puede correlacionarse de manera directa el grado de insensibilidad a la
GH con los niveles séricos de ésta (9). En este abanico de pacientes afectados
estarían en un extremo los niños con déficit completo de GH, altamente
sensibles a la administración de ésta, y en el otro, los niños con síndrome
de insensibilidad clásica a la GH (IGH clásica), los cuales presentarían una
secreción adecuada (o aumentada) de GH con una marcada insensibilidad a su acción
. A partir de esta hipótesis se sugiere la existencia de un estado clínico
intermedio entre los sujetos normales y los pacientes con IGH clásica, los
cuales presentarían una insensiblidad parcial a la GH (IGH parcial) (9).
Un
grupo de autores americanos (10)
estudió moleculármente el gen del RGH en 14 niños con TBI y con niveles bajos
de GHBP y de IGF-1. En cuatro encontraron una situación de alteraciones genéticas
de RGH en heterocigosis. Estos datos apoyaban, por lo tanto, que dentro de esta
situación algunos pacientes presentaban criterios bioquímicos y moleculares de
una IGH parcial. Resulta importante resaltar que en un caso aunque la madre
presentaba la misma mutación su talla era normal. Esto sugiere que, por lo
menos en algunos pacientes, si bien estas mutaciones tienen una importancia
funcional, su penetrancia debe estar influenciada por otros factores (9). Más
recientemente, el mismo grupo amplió el estudio del gen de RGH a 100 niños con
TBI (11). El número total de mutaciones encontradas fue de ocho, pero de ellas,
sólo dos fueron nuevas en relación con los hallazgos previos. A las seis
mutaciones anteriores habría que añadir tres más, de las cuales dos no
comunicadas hasta el presente corresponden a nuestro grupo y otra ya descrita y
observada por nosotros en un paciente con síndrome de Costello (12,13). Por
otro lado, debemos destacar las observaciones de Ayling y colaboradores (14), y
de Iida y colaboradores (15) quienes identificaron una mutación en
heterocigosis a nivel del intrón 8 y 9 respectivamente, en las que análisis
funcionales han evidenciado que el alelo mutante es capaz de afectar la
funcionalidad de RGH (16). Estos casos proporcionan un evidencia clara de que
mutaciones en heterocigosis del gen de RGH pueden causar talla baja e IGH
parcial. Se considera que este tipo de alteración podría observarse en un 5%
de los pacientes con TBI (12). En la figura 1 se representan las mutaciones
observadas por nuestro grupo y en la figura 2 todas las comunicadas hasta el
presente.
El
mejor conocimiento del sistema IGF-IGFBPs ha llevado a especular con la
posibilidad de que trastornos en la síntesis o en la actividad de los IGF e
IGFBP puedan ser responsables de situaciones de baja talla de causa no
explicada. De hecho, se han descrito algunos casos de resistencia a la IGF-1 en
talla baja idiopática, aunque sólo en uno se demostró la resistencia tisular
(17). Hasta la actualidad únicamente se ha podido demostrar un caso con delección
del gen del IGF-1 que cursaba con talla baja importante, retraso de crecimiento
intrauterino, sordera neurosensorial y retraso mental moderado (18). En este
paciente se observó la delección de los exones 4 y 5, y estaba presente el
polimorfismo en homocigosis D12S346; este úlitmo también se observó en los
padres en heterocigosis. Un hecho intrigante lo constituyó la talla baja de los
padres y unos niveles de IGF-1 en los límites de la normalidad. El hallazgo de
un rasgo heterocigótico del gen IGF-1 podría indicar que este genotipo podría
se prevalente en la población de niños con talla baja idiopática, tal como se
plantea para los defectos heterocigóticos del RGH.
La
más reciente posibilidad que nos podría permitir precisar una nueva causa
condicionante de talla baja en el grupo de pacientes hasta ahora catalogados de
idiopáticos, podría venir dada por la identificación de un nuevo gen
denominado SHOX (Short Stature Homeobox- Containing
gene) (19). Este gen se encuentra en un segmento de ADN de 170 Kb
correspondiente a PAR 1, una región pseudoautosómica localizada en el extremo
de los brazos cortos de los
cromosomas X e Y (Figura 3) (20). Rao y colaboradores (19) en 1 de 91 sujetos
normales con talla por debajo del percentil 3 encontraron una mutación en SHOX
(cambio de citosina por timina en el codón 674) que dio lugar a un codón
de terminación en el aminoácido 195 y, por lo tanto, generador de una
proteína truncada. Esta misma mutación estaba presente en todos los miembros
de la familia del sujeto afectado que presentaban talla baja. Se considera que
en los niños con talla baja de causa no explicada, especialmente cuando se
asocian desproporciones del esqueleto de escasa significación , se debería
considerar realizar análisis genético del SHOX (21)
Por
último cabe señalar que la identificación de mutaciones del receptor del
factor de crecimiento derivado de fibroblastos (FGFR) como causante de múltiples
displasias del esqueleto humano, ha llevado a considerar que mutaciones de otros
factores de crecimiento o de sus respectivos receptores podrían ser detectados
en el futuro en niños diagnosticados en la actualidad de talla baja idiopática.
Agradecimiento:
Trabajo realizado con ayudas del Fondo de Investigaciones Sanitarias, Ministerio
Español de la Salud; laboratorios Pharmacia & Upjohn, Novo Nordisk Pharma y
Fundación Salud 2000.
FIGURAS
Figura
1. Mutaciones en heterocigosis en el gen del RGH encontradas por nuestro grupo.
Figura
2. Mutaciones en heterocigosis en el gen del RGH que han sido descritas hasta el
presente.
Figura 3. Clonación del gen SHOX en la región
psuedoautosómica (PAR 1) del cromosoma X e Y (19).
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Figuras
1 y 2
Figura 3
