M.A. Martín Mateos* y C. Planell**

También se relaciona con la inmunoterapia un incremento de células CD8⁺ supresoras específicas¹¹, y, tras inmunoterapia con péptidos, falta de respuesta de las células T al antígeno (Th0) ^5,8

A nivel celular local se describe bloqueo de receptores de IgE de mastocitos y basófilos¹², disminución de la expresión de las moléculas de adhesión ICAM-1⁷, menor actividad quimiotáctica y menor infiltración por eosinófilos de los órganos diana. Reducción de la respuesta celular tardía y de la infiltración de CD3⁺, de la expresión celular de mRNA de la  IL-4¹² y de la expresión celular de mRNA de IL-5¹³ y reducción de los valores de ECP pre- y post-provocación nasal con alergeno.¹⁴

 La acción de la inmunoterapia es antígeno-específica y dosis-dependiente^5,8. La presentación de alergenos a bajas dosis por las células B o las células dendríticas favorece la respuesta Th2, mientras que el procesamiento y presentación de alergenos a alta dosis por los macrófagos favorece la respuesta Th1¹⁵, de manera que las dosis administradas  de antígeno o fracción inmunogénica del mismo deben ser lo suficientemente altas y el tratamiento debe mantenerse un tiempo mínimo, alcanzando la dosis total acumulada necesaria  para que se induzca una respuesta persistente, siendo necesario en muchos casos modificar los adjuvantes y alergenos para favorecer una alta inmunogenicidad y buena tolerancia.

3)     TIPOS DE EXTRACTOS, VIAS DE ADMINISTRACIÓN Y MÉTODO

            Dado que la respuesta inmunológica es antígeno-específica y que los tratamientos con alergenos múltiples aplicados simultáneamente es ineficaz¹⁶,  se requiere que los extractos antigénicos que se van a utilizar estén bien estandarizados y purificados empleando, a ser posible, un sólo alergeno elegido después de hacer un diagnóstico correcto. En un solo producto (ejemplo ácaro Dermatophagoides pteronnyssinus) podemos encontrar diferentes proteínas alergénicas procedentes del cuerpo del animal o de sus deyecciones¹⁷ y en un paciente determinado uno de ellos puede ser el responsable de la sintomatología. En el caso de los ácaros la cantidad de alergeno hallada en los domicilios de los pacientes es muy variable (oscila entre 0.2 mcrg/gr hasta 50 mcrg/gr), y, en general, una concentración superior a 10mcrg/gr desencadena síntomas en sujetos sensibles.¹⁸ Algunas proteínas son compartidas por diferentes ácaros, o pólenes entre sí, o pólenes con alimentos, ocasionando reacción cruzada entre ellos. Los extractos crudos de un producto contienen diversas proteínas alergénicas; los alergenos completos contienen todas las proteinas antigénicas y ademas el epítopo de la IgE por lo que es más probable que puedan ocasionar reacciones adversas IgE mediadas de modo que es necesaria una purificación de los extractos conseguida por distintos métodos, así como la estandarización biológica de las dosis y medida exacta del peso de alergeno por unidad de volumen¹⁹. Los alergenos en solución acuosa  necesitan la repetición frecuente de las inyecciones y dan reacciones adversas con mayor frecuencia²⁰. Para evitarlo y al mismo tiempo disminuir la alergenicidad de los extractos (capacidad de inducir respuesta IgE mediada) se utilizan diversos tratamientos físicos: vacunas depot absorbidas que contienen adjuvantes^21,22 como el hidróxido de aluminio, tirosina, fosfato cálcico o liposomas, las cuales consiguen el depósito del alergeno en el tejido celular subcutáneo y su liberación lenta y prolongada hacia el torrente sanguíneo o los nódulos linfáticos y tratamientos químicos: empleo de extractos despigmentados, polimerización de los extractos (alergoides) con formaldehido, glutaraldehido, alginato²⁰ que tienen un buen poder inmunogénico, o también el empleo de péptidos^5,8,22 que contengan la proteína antigénica capaz de bloquear  la respuesta celular al alergeno sin desencadenar anafilaxia aunque estos últimos aun no han sido comercializados.

            Las vías de administración utilizadas son: parenteral^21,23,24, oral, sublingual o intranasal o bronquial, con extractos acuosos o en polvo. La vía endobronquial produce casi sistemáticamente crisis de asma y es de difícil aplicación especialmente en niños por lo que está desechada²¹.

4)     INDICACIONES DE LA INMUNOTERAPIA EN NIÑOS

1-     Asma o rinitis alérgica de intensidad  moderada o frecuente o que requiere tratamiento farmacológico de mantenimiento o con tendencia a empeorar o que altera la calidad de vida del paciente.

2-     Etiología alérgica mediada por IgE. Niño monosensibilizado o con pocas sensibilizaciones significativas.

Condiciones para iniciar la inmunoterapia:

1-      Paciente con situación clínica- funcional estable

2-      Ausencia de infecciones crónicas y estudio inmunológico normal.

3-      Tratamiento farmacológico correcto según su situación clínica y buen cumplimiento.

3-     Posibilidad de disponer de extractos bien estandarizados para el alergeno en cuestión y condiciones de conservación adecuadas.

4-     Elegir el tipo de extracto y la vía de administración. Debe evitarse la inmunoterapia con extractos acuosos, utilizando preferiblemente preparados depot con estandarización biológica o con unidades de masa o alergoides. En algunos casos la inmuntorapia sublingual deglutida puede ser una alternativa a la vía subcutánea.

5-     Los alergenos elegidos deben ser únicos o alergenos con proteínas comunes y reacción cruzada. Ácaros del polvo doméstico, pólenes ( evitar mezclas excepto en el caso de gramíneas), mohos (alternaria o cladosporium), dérmico de gato o perro. En el caso de pólenes puede utilizarse la inmunoterapia preestacional.

6-     Aceptación del tratamiento por parte del niño ( si es mayor) y de la familia.

7-     Posibilidad de control clínico y funcional del paciente en un centro especializado.

8-     Administración bajo condiciones de seguridad: control médico durante un mínimo de 30 minutos en un centro preparado para atender posibles reacciones anafilácticas. El niño debe ir acompañado siempre por un adulto. Completar un registro de dosis e incidencias.

9-     Evitar ejercicio físico intenso después de administrar la dosis de inmunoterapia.

5)     CONTRAINDICACIONES

Absolutas:

1-     Enfermos inestables, asma mal controlada.

2-     Inmunodeficientes o enfermedades crónicas.

3-     Ausencia de extractos estandarizados para el alergeno

4-     Reacción sistémica grave previa.

5-     Imposibilidad de control clínico o de asistencia urgente en caso de reacción

6-     Imposibilidad de mantener el tratamiento regularmente al menos 3 años. Sociopatía.

7-     Rechazo de la inmunoterapia por los padres o por el niño si es mayor

8-     El niño recibe tratamiento con beta-bloqueantes.

Contraindicaciones relativas:

1-     Polisensibilización: antes de iniciar la inmunoterapia hay que valorar qué antígenos son realmente significativos para la enfermedad del niño mediante la historia clínica y las exploraciones necesarias (IgE específica , test de provocación).

2-     Dermatitis atópica: es necesario estabilizar primero el enfermo con medicación y tratamiento tópico antes de iniciar la inmunterapia. Si la dermatitis es debida a alergia a inhalantes mejorará tras completar el tratamiento específico.

3-     Distancia al centro: puede ser contraindicación en algunos casos y en otras indicación de ingreso hospitalario para iniciar una inmunoterapia rápida bien controlada.

4-     Edad del paciente. Clásicamente se recomienda iniciar la inmunoterapia a partir de los 5 años pero actualmente se está planteando hacerlo mucho mas temprano ( hacia los 2-3 años).

6)     DURACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA

            Aunque la mejoría clínica y los cambios inmunológicos pueden apreciarse ya un año después de conseguida la dosis terapéutica²⁵ los tratamientos cortos implican la reaparición de la hiperreactividad bronquial en un alto porcentaje de enfermos un año después de retirada la inmunoterapia³², por lo que se recomienda continuar un mínimo de 3 años^26,37, en general, 3 a 5 años. ^12,25,34,36

7)     DOSIFICACIÓN DE LA INMUNOTERAPIA

            La inmunoterapia "clásica" por vía subcutánea con extractos estandarizados biológicamente es la mejor estudiada. La dosificación depende de los extractos y del tipo de alergeno, ya que varía de una alergeno a otro la cantidad de proteína capaz de causar sensibilización, la cantidad de la misma que habitualmente desencadena síntomas a individuos sensibilizados^17,19,26 y la dosis total acumulada necesaria para inducir tolerancia permanente. Habitualmente se administran dosis crecientes de diluciones del alergeno hasta llegar a la dosis máxima tolerada, pero en ese caso la dosis terapéutica está cercana a la dosis capaz de desencadenar efectos indeseables. Actualmente se sabe que no es preciso administrar dosis tan altas, sino que a partir de una determinada dosis de alergeno que suele oscilar entre 3-4 microgramos hasta 16-20 microgramos/inyección el beneficio es similar²⁵ y de una determinada dosis acumulada y duración del tratamiento que suele ser de 3-5 años^{12,34,35,36,37} el efecto terapéutico es el mismo con menores riesgos. Dosis bajas de alergeno son inefectivas⁴³. El tiempo de inducción hasta llegar a la dosis terapéutica también varía según los extractos. Suele oscilar entre 9-12 semanas aunque para los extractos modificados es menor, al tolerar dosis mayores en menos tiempo. En algunos casos se administran dosis altas de alergeno en poco tiempo en el modelo llamado "Inmunoterapia rápida"⁶ en el que se llega a la dosis terapéutica en  pocas semanas pero con mayor riesgo de efectos secundarios. La inmunoterapia tipo "cluster"⁹ también permite llegar antes a la dosis de mantenimiento. En el caso de la inmunoterapia con péptidos la dosis terapéutica (mucho mas alta que en la inmunoterapia convencional)⁵ puede administrarse de entrada al no inducir respuesta alergénica.²², pero sí inmunogénica. La inmunoterapia con extractos despigmentados, permite también administrar dosis altas del alergeno y de forma rápida sin reacciones alergénicas pero sí inmunogénicas.

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