PAPEL
DEL PEDIATRA ANTE LOS TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPATICO
EPIDEMIOLOGIA
Departamento
de Pediatría. Hospital Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Los
tumores neuroblásticos, que incluyen el neuroblastoma (NB), ganglioneuroma y
ganglioneuroblastoma, derivan de las células primordiales de la cresta neural
embrionaria, que en su migración y diferenciación normal, darán lugar en el
feto a los ganglios simpáticos y la médula adrenal. Se trata del tumor
infantil cuyo comportamiento evolutivo es el más sorprendente e imprevisible.
La regresión espontánea y la maduración de las células tumorales, bién
espontáneamente o inducida por el tratamiento quimioterápico, es
particularmente frecuente en el lactante.
En la última década, sin embargo, el estudio profundo de un numerosos grupo de factores entre los que se incluyen la edad, el estadío, el perfil secretor del tumor, el nivel sérico de algunos marcadores, el grado de diferenciación patológica, la expresión del oncogén N-myc, el contenido de DNA y las alteraciones citogenéticas de las células tumorales, han permitido avanzar grandemente en la valoración de los pacientes con esta patología 1. La toma en consideración de todos estos factores, ayuda a presumir a priori el comportamiento evolutivo del tumor, pasando desde la sorpresa y la imprevisión de hace pocos años, a la asignación racional de cada paciente a un grupo de riesgo determinado, proporcionándole el tratamiento más adecuado.
Después de los tumores del Sistema Nervioso Central, el neuroblastoma es
el tumor sólido más frecuente en la infancia, y en el grupo de pacientes
menores de un año es con mucho sin ninguna excepción la neoplasia más
frecuente.
Su incidencia anual relacionada con la población es de aproximadamente 9
casos por cada millón de niños de 0 a 15 años en los EEUU, con apenas
diferencias raciales 2 ,
y tiene escasas variaciones geográficas, al menos en los paises
industrializados. Esta tasa de incidencia hace que el neuroblastoma suponga en
torno al 10% de todos los cánceres pediátricos.
En Europa se puso en marcha en 1987 un estudio de tasa de incidencia
relacionada con la población, con participación de 4 países (Francia,
Austria, Alemania y Reino Unido), analizando la edad de presentación, el sexo,
el estadío al diagnóstico y la tasa de mortalidad por neuroblastoma 3 .
Se recogieron 1672 casos en 4 años y la tasa de incidencia anual en niños
de 0 a 15 años, osciló entre 10/millón en el Reino Unido y 12.5 en Francia.
El estudio de los datos revela que la menor incidencia de presentación en UK se
debe a la escasa proporción de niños que se diagnostican en fase inicial de la
enfermedad y sobre todo a una tasa muy baja (8%) de diagnósticos realizados en
exámenes de salud rutinarios a niños sanos. Este dato contrasta con Alemania,
donde los diagnósticos incidentales asintomáticos ascienden al 34%. Sin
embargo, el Reino Unido mostraba las tasas más elevadas de estadíos avanzados
y de mortalidad porcentual, lo cual sugiere, probablemente, que el diagnostico
se retrasa debido a un menor rigor de los programas de seguimiento del niño
sano, y que casos no detectados en lactantes se diagnosticaban más tardíamente
con enfermedad avanzada.
El neuroblastoma es un tumor de niños pequeños, de tal forma que el 40%
de las veces se diagnostica en menores de un año, y el 80% en menores de 4 años.
Su presentación por encima de los 10 años no llega al 3%. Se recogen 2 picos
de incidencia claros que corresponden a los menores de 1 año y a los pacientes
de edades entre 2 y 4 años 4 .
En nuestro país, el informe estadístico del Registro Nacional de
Tumores Infantiles (RNTI) correspondiente a un seguimiento de 18 años (Período
1980-1998), pone de manifiesto, que el neuroblastoma ocupa el cuarto lugar en
frecuencia tras las leucemias y linfomas y los tumores del Sistema Nervioso
Central. De 10.369 casos registrados, 1081 corresponden a NB, lo cual supone un
10.4% del total (Tabla 1).
En España, la tasa de incidencia anual es de 9,9/millón de habitantes,
con una distribución por edad y sexo similar a la encontrada en otros países
(Tabla 2).
En 1981 se inició en Japón, en la ciudad del Sapporo, un programa de
screening para el NB, destinado a niños de 6 meses de edad, mediante la
determinación en orina de metabolitos de las catecolaminas (vanilmandélico y
homomanílico). Una valoración del estudio 5 pone de manifiesto la
dificultad para justificar esta medida de despistaje. Cuando se evalúan los
datos 10 años después de la puesta en marcha del programa, se constata un
aumento de la incidencia en menores de 6 meses (97 casos detectados en 500.000
lactantes) pero no se encuentran diferencias significativas en la tasa de
mortalidad acumulativa por NB en menores de 5 años entre la población sometida
a screening y la no sometida. 6 de los 7 pacientes fallecidos en el grupo de
screening habían resultado negativos para el mismo, y se presentaron
posteriormente con enfermedad en estadío avanzado. Por tanto el screening a los
6 meses no disminuye el número de pacientes con neuroblastoma desfavorable que
se diagnostican después del año de vida. En 1991 se inició un estudio
adicional que tenía como población diana niños de 14 meses, utilizando como técnica
la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). De 56.444 niños se
identificaron 6 casos que habían resultado negativos a los 6 meses y 2 en la
población que no había participado en el screening previo, mostrando una
incidencia más alta de la esperada.
Una comparación de la tasa de incidencia por millón entre una cohorte
de niños sometidos a screening y otra que no lo fue, muestra una elevación
cuantitativa de los diagnósticos en el grupo de pacientes menores de 1 año,
que pasó de una tasa de 6,58 a 11,15 casos por millón. Sin embargo, en el
grupo de pacientes entre 1 y 4 años no se encontró ningún incremento de los
diagnósticos, manteniéndose estables en torno a 1,5 casos por millón.
También en 1991 se puso en marcha un programa de screening en Texas 6
destinado a niños de 9 meses de edad nacidos en ese estado, que detectó
2 casos positivos de 14.046 niños analizados. Los propios autores indican que
la muestra no permite conclusiones válidas.
El estudio de screening de Quebec 7 tiene un interés
particular porque realiza un análisis retrospectivo histológico, comparando
los casos detectados por screening, con aquellos diagnosticados clínicamente
que habían sido negativos para el mismo. Este, demuestra que el 97% de los
casos detectados por screening eran de bajo riesgo, con histología favorable, y
que todos sobrevivían. Por el contrario, los casos desfavorables no habían
sido detectados.
Desde 1992 a 1995 se realiza en Alemania un estudio encaminado a
determinar que casos se pierden cuando se realiza un screening para NB al año
de edad, partiendo de la base de que no parece tener ya validez el realizado a
los 6 meses 8 . 10 niños
con test negativos desarrollaron neuroblastoma entre 8 y 35 meses después y 7
de ellos fueron estadíos avanzados de mal pronóstico, además 37 niños fueron
diagnosticados clínicamente antes de la edad del despistaje.
Las conclusiones en relación con los programas de detección poblacional
de neuroblastoma sugieren fehacientemente que esta práctica conduce a un
sobrediagnóstico cuando se realiza a niños menores de 1 año, y sin embargo,
tiene muy poca afectividad para disminuir la incidencia de casos graves entre 1
y 4 años y muy escaso impacto para modificar la mortalidad global por esta
neoplasia 9 .
La causa de la aparición del NB es desconocida en la mayoría de los
casos. Se ha pretendido demostrar una mayor incidencia de NB relacionada con
determinadas profesiones en los padres, como instaladores eléctricos, granjeros
o trabajadores con pantalla de ordenador 10, sin embargo, los
resultados son poco concluyentes y con escaso margen de confianza. Lo mismo
ocurre cuando se trata de relacionar la incidencia de neuroblastoma con la
ingestión por la madre embarazada de anticonvulsivantes (hidantoinas o
carbamacepina) o con el síndrome alcohólico fetal 11 .
Algunos estudios han pretendido confirmar la hipótesis de que el
padecimiento de cuadros gripales durante la gestación incrementa el riesgo de
determinados tumores en la descendencia, incluido el neuroblastoma. Esto no ha
podido demostrarse y sólo se sugieren directrices para futuros estudios
epidemiológicos más amplios 12 .
Cuando se trata de analizar las variaciones
estacionales y la frecuencia del diagnóstico de tumores infantiles en
determinadas épocas del año, tampoco se aprecian datos con significación
estadística para el neuroblastoma.
A la luz de los conocimientos actuales, no se ha
demostrado por tanto, que existan factores ambientales de cualquier índole que
tengan interés epidemiológico en la incidencia del neuroblastoma.
La exposición prenatal a drogas, radiaciones
ionizantes o agentes químicos, no incrementa la frecuencia de NB en la
descendencia.
La presentación de casos familiares de neuroblastoma así como su
aparición en gemelos monocigóticos apoya la hipótesis de una predisposición
hereditaria para su padecimiento. Esta fracción de pacientes tiene una edad
media al diagnóstico muy inferior a la edad de presentación del NB en la
población en general y además un 20% de los casos se corresponden con tumores
adrenales bilaterales o primariamente multicéntricos 13. Sin
embargo, no han sido por ahora identificadas anormalidades cromosómicas que
impliquen una predisposición al padecimiento de esta neoplasia.
Por otra parte, niños portadores de anomalías cromosómicas
constitucionales que afectan al brazo corto del cromosoma 1 han desarrollado
neuroblastoma 14. Biegel 15 reporta un paciente con
retraso mental y neuroblastoma que presentaba constitucionalmente una delección
del cromosoma 1 (1p36) que coincide con la región más consistentemente
alterada en las células del neuroblastoma.
Los pacientes con neuroblastoma que además tengan retraso mental,
hallazgos dismórficos u otras anormalidades genéticas deben ser examinados
citogenéticamente de forma cuidadosa y quizás esto podría ayudar a
identificar y secuenciar el gen responsable de la predisposición al NB, cuyo
locus se encuentra situado muy probablemente en el cromosoma 1, entre 1p36.1 y
1p36.3.
El síndrome neurocutáneo más frecuente (neurofibromatosis tipo I), con
una prevalencia de 1:3500 sujetos, herencia autosómica dominante, y cuyo gen
involucrado se sitúa en el cromosoma 17 16, se asocia con un
incremento de la frecuencia de presentación de NB en estos pacientes. Por otra
parte, prácticamente todos los afectados de NB que presentan delección del 1p
en las células tumorales, tienen también anormalidades del cromosoma 17 en las
mismas.
En la enfermedad de Hirchsprung, donde se altera la migración de células
del sistema nervioso simpático hacia algunos segmentos intestinales, también
se ha referido en tres miembros de una misma familia, aparición de NB.
Estos hallazgos sugieren que el NB puede formar parte de un espectro de síndromes
que afectan al anormal desarrollo de las células de la cresta neural. Otras
anormalidades congénitas y síndromes genéticos se han relacionado asociados a
NB pero no se han podido identificar anomalías específicas que se correspondan
con un incremento de su frecuencia de presentación.
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|
Grandes grupos |
Casos |
Porcentaje |
|
Leucemias |
2.415 |
23,3% |
Linfomas |
1.403 |
13,5% |
T. Sistema nervioso |
1.868 |
18% |
Neuroblastoma |
1.081 |
10,4% |
T. Renales |
663 |
6,4% |
|
T.
Hepáticos |
110 |
1,1% |
T. Oseos |
804 |
7,8% |
Sarcomas |
768 |
7,4% |
T. Germinales |
311 |
3% |
T. Epiteliales |
201 |
1,9% |
Retinoblastoma |
280 |
2,7% |
Otros |
465 |
4,5% |
|
Total |
10.369 |
100% |
|
Sexo |
< 1 año |
1-4 años |
5-9 años |
10-14 años |
|
Varón |
37,8% |
45,7% |
13,7% |
2,2% |
|
Mujer |
35,2% |
49,9% |
10,6% |
3,7% |
|
Total |
36,6% |
47,5% |
12,3% |
2,9% |