Serafín
Málaga Guerrero*, José Manuel Fernández Menéndez** y
*Sección
de Nefrología Pediátrica
***
Servicio de Inmunología
Hospital
Central de Asturias. Universidad de Oviedo.
**Servicio
de Pediatría.
Hospital
de Cabueñes. Gijón.
CORRESPONDENCIA:
Serafín Málaga Guerrero
Sección de Nefrología Pediátrica
Hospital Central de Asturias
Celestino Villamil, s/n. 33006-Oviedo
E-mail: smalaga@correo.uniovi.es
Expresividad
clínica de la infección urinaria en la edad pediátrica.-
Con el término infección del tracto urinario (ITU) se define a una serie
de síndromes clínicos cuyo denominador común es la constatación de un
urocultivo positivo (1). Hasta la década de los 80, tanto en el niño como en
el adulto, las ITU se catalogaban por su localización con la intención de
recomendar diferentes actitudes diagnósticas (sobre todo en cuanto a estudios
de imagen), terapéuticas (manejo
hospitalario o ambulatorio, tratamiento parenteral u oral y duración del mismo)
y pronósticas (posibilidad o no de producir lesiones cicatrizales permanentes
en el parénquima renal). De acuerdo con estas premisas se aplicaba el término
pielonefritis cuando la inflamación afectaba al parénquima renal y se
reservaba la denominación de cistitis para las ITU localizadas en la vejiga
(2).
La experiencia acumulada en los últimos años ha confirmado la gran
dificultad para determinar, a partir de datos clínicos, qué niños sufren ITU.
Los signos clásicos de pielonefritis (fiebre, nauseas, vómitos y/o dolor
lumbar) o cistitis (enuresis, polaquiuria, disuria y síndrome de
urgencia-frecuencia miccional) presentes en niños mayores y adultos pueden no
estar presentes o pasar desapercibidos en los pacientes más jóvenes. Aunque la
clínica en los lactantes suele ser inespecífica, la fiebre sigue siendo el síntoma
más frecuente, mientras que la irritabilidad, la dificultad para la alimentación,
los vómitos y la diarrea se observan en menos del 50% de los casos.
Siguiendo las mismas directrices aplicadas a la patología del adulto, a finales de los 80 (3) se introdujeron en pediatría los términos de ITU complicada o de riesgo e ITU simple o no complicada. Estas definiciones se fueron concretando en años posteriores (4,5), hasta considerar como ITU de riesgo aquellas que cursan con fiebre >39º, mal estado general, aspecto tóxico, vómitos, deshidratación grave y deficiente cumplimiento terapéutico. Se reservó la denominación de ITU simples para las que cursan con fiebre moderada, estado general aceptable, posibilidad de administrar tratamiento oral, ausencia de signos de deshidratación y cumplimiento terapéutico asegurado.
Recientes estudios que han utilizado los hallazgos en la gammagrafía
renal Tcc99 DMSA para adscribir topograficamente las ITU, han demostrado que más
del 75% de los niños menores de 5 años con ITU febriles, eran portadores de
pielonefritis y que la persistencia de estas lesiones conduce a cicatrices
renales permanentes en un porcentaje que varía entre un 27-64%. Estos
resultados alertan sobre el hecho de que la población de mayor riesgo para
desarrollar cicatrices renales son los niños menores de 4 años, especialmente
los del primer año de vida, los portadores de reflujo vésico-ureteral (RVU) de
alto grado u obstrucción de vias urinarias y aquellos que sufren algún retraso
en la instauración del tratamiento (6,7).
Parece lógico que la actitud más razonable para la prevención del daño
renal secundario a ITU consista en identificar precozmente a los niños de alto
riesgo para ITU. En el momento actual existe amplio consenso en considerar como
tales a los lactantes febriles de 2 a 24 meses (8). Para discriminarlos
adecuadamente es preciso constatar los siguientes factores clínicos:
temperatura igual o superior a 39º , duración de la fiebre más allá de 48
horas, raza blanca, edad inferior al año y ausencia de otro foco que justifique
la fiebre. La presencia de dos o más de estos factores de riesgo ofrece una
sensibilidad del 95% y una especificidad de 31% para sentar el diagnóstico de
ITU. La constatación de tres o más criterios, incrementa la especificidad
hasta un 77% a expensas de un descenso en la sensibilidad de hasta un 67% (6).
La adscripción topografíca en la ITU se considera necesaria con vistas a
la instauración de un tratamiento apropiado (9). Como ha quedado expuesto, la
diferente y muchas veces inespecífica expresividad clínica, sobre todo en el
lactante, no permite distinguir entre ITU de vias altas y bajas. Por ello se ha
tratado de buscar marcadores biológicos con el único objetivo de completar la evaluación de la gravedad de la
infección y nunca de reemplazar los criterios diagnóstico bacteriológicos de
la ITU.
El hallazgo de un marcador ideal permitiría afrontar el manejo del
paciente en régimen hospitalario o ambulatorio, pautar un tratamiento
personalizado por vía parenteral u oral, así como protocolizar razonadamente
los estudios de imagen a llevar a cabo para investigar la posible afectación
renal.
No obstante, la búsqueda de un marcador biológico para el diagnóstico
de la ITU en pediatría se halla condicionada por una serie de factores entre
los que cabe destacar la facilidad de su determinación, la cantidad de sangre
necesaria para ello y la reproductibilidad, sensibilidad y especificidad de la
prueba. Por otra parte, teniendo en cuenta las implicaciones terapéuticas que
conlleva, los resultados deben estar disponibles de inmediato y, sobre todo, ser
suficientemente descriminativos desde el punto de vista individual para su
utilización sistemática (10).
De
los numerosos marcadores de ITU utilizados en la edad pediátrica nos ocuparemos
unicamente de los que han mostrado hasta el momento mayor relevancia: la
proteina C reactiva (PCR), las citocinas y procalcitonina (PCT).
Proteina C reactiva:
La PCR es un reactante de fase aguda que forma parte de las proteinas de la
inflamación, un grupo multifuncional compuesto por factores de complemento,
proteinas de la coagulación, inhibidores de las proteasas y otras numerosas
proteinas que pueden variar de forma importante tras una agresión tisular. La
PCR, como la mayor parte de las proteinas de la inflamación, se genera en los
hepatocitos bajo el control del factor de necrosis tumoral (TNF) y las
interleucinas (IL), concretamente laa IL-1 e IL-6.
La
producción de PCR se inicia a las 4-6 horas de la agresión inicial y alcanza
el pico máximo alrededor de las 36 horas. Su producción se mantiene constante
mientras el proceso inflamatorio o infeccioso se encuentra activo pero, una vez
controlado, su nivel en sangre desciende rapidamente debido a su corta vida
media, estimada en unas 4-7 horas (10,11).
Aunque la elevación de la PCR sérica no constituye un signo específico
de infección bacteriana, se ha demostrado que en presencia de un proceso de
este tipo, su producción es más intensa y, en consecuencia, se alcanzan
niveles más elevados que cuando se trata de un síndrome inflamatorio. Ante
cualquier agresión bacteriana, la secreción de PCR va precedida de un aumento
de los niveles de IL-6 (11).
Numerosos estudios han confirmado que las tasas elevadas de PCR (valores
de corte de 20 o 50 mg/L ) son características de las infecciones más graves,
lo que permite identificar a los niños con ITU complicadas o con riesgo de
producir secuelas renales (10-13). No obstante, el valor predictivo de este
reactante de fase aguda no se ha mostrado superior al de la fiebre o la
velocidad de sedimentación globular (VSG). A la luz de la experiencia acumulada
hasta la fecha, no parece que la PCR pueda considerarse de utilidad en el diagnóstico
de localización de la ITU (11), ya que no es un marcador suficientemente
descriminativo para ser utilizado de forma aislada. Sin ambargo, la PCR sérica
se ha mostrado de gran utilidad para monitorizar a los pacientes con vistas a
conocer la efectividad del tratamiento una vez realizado el diagnóstico de ITU.
Los niveles de PCR sérica disminuyen rapidamente cuando el tratamiento antibiótico
es el adecuado, manteniendose elevados cuando la terapéutica es ineficaz
(10-14).
Citocinas:
La importancia de las citocinas como respuesta a una agresión bacteriana ha
sido ampliamente demostrada. Su producción en el mismo lugar de la infección,
precede incluso a la aparición de la fiebre, la síntesis de las proteinas de
la inflamación y la respuesta de los neutrófilos. Las citocinas son muy
inestables, por lo que las muestras de sangre para su determinación deben ser
centrifugadas de inmediato y el plasma congelado.
Las principales interleucinas estudiadas en niños con ITU han sido las
IL-6 e IL-8. Conocida su cinética, relativa facilidad de determinación y
marcada producción en el transcurso de episodios infecciosos, era presumible
que pudieran jugar un importante papel en la génesis de la lesión renal.
En términos generales, las IL-6 e IL-8 son marcadores muy próximos a la
PCR y la VSG, pero su sensibilidad no es equivalente. La respuesta del organismo
a la agresión bacteriana varía no sólo de unos individuos a otros, sino también
en función del sexo e incluso de las cepas bacterianas (10).
Determinación en sangre : Se han demostrado niveles elevados de IL-6 en
pacientes adultos con pielonefritis, mientras que se mantenían en rangos
normales o discretamente elevados en los portadores de cistitis. En el niño con
ITU febril las tasas séricas medias de IL-6 al inicio del proceso han sido
significativamente más altas que las de niños con bacteriuria asintomática,
pero no ha sido raro encontrar niveles bajos a tìtulo individual, lo que
permite afirmar que este marcador se ha mostrado escasamente discriminativo. El
comportamiento de la IL-8 sérica presenta todavía menor utilidad diagnóstica
(10).
Determinación en orina
:
En términos generales la determinación en orina ha resultado de mayor utilidad
para el diagnóstico de ITU que la investigación en sangre. La excreción
urinaria de citocinas varía con la gravedad de la infección, la virulencia de
la cepa infectante y la edad del paciente. Por ello las cifras más elevadas se
observan en las ITU graves. La IL-6 se ha mostrado mucho más sensible que la
IL-8.
La determinación de citocinas séricas se correlaciona mejor con la PCR y
VSG para diferenciar ITU simples y de riesgo, manteniendo un valor
discriminativo equivalente o ligeramente inferior a aquellas. La excreción
urinaria de citocinas, sin embargo, tiene un mayor valor pronóstico. En este
sentido se ha demostrado recientemente que la tasa de IL-6 urinaria, se comporta
como un excelente marcador de lesiones renales secundarias a ITU. Así, las
lesiones tardías comprobadas por gammagrafía renal Tcc99 DMSA realizada un año
después del episodio inicial se acompañaban en el 70% de los casos de niveles
altos de IL-6 al diagnóstico, lo que permite suponer que estas citocinas
urinarias constituyen un buen reflejo de los fenómenos inflamatorios a nivel
del parénquima renal. A pesar de estos resultados, los falsos negativos fueron
numerosos (15,16).
Un estudio realizado en neonatos con ITU ha comprobado una elevación de
las concentraciones urinarias de IL-6 e IL-8, aunque no en suero, en las
primeras 24 horas tras el diagnóstico, lo que permite pensar que el aparato
urinario del recién nacido puede responder a la agresión bacteriana
produciendo citocinas inflamatorias. Las concentraciones urinarias de IL-6 se
correlacionaron con los cambios experimentados en la gammagrafía renal y por
ello pudieran tener utilidad como marcadores de afectación parenquimatosa renal
en la etapa neonatal (17).
En cuanto a la determinación de otras citocinas urinarias o de sus
receptores, se encuentra actualmente en vias de investigación con el fin de
explorar los fenómenos inflamatorios provocados por la ITU y su regulación,
pero no resultan de interés para el manejo individual de los pacientes (10).
Procalcitonina:
Es un polipéptido, precursor de la calcitonina de 116 aminoácidos que puede
ser segregado, sin producción de calcitonina, por diferentes tipos celulares
todavía no identificados, aunque muy probablemente los macrófagos sean uno de
ellos. Aunque su mecanismo de acción no se conoce con exactitud, se comporta
como un marcador precoz y sensible de las infecciones bacterianas graves,
incluso en la etapa de recién nacido (10).
Desde el punto de vista práctico, la PCT tiene la ventaja de que ser
extremadamente estable y no dar lugar practicamente a ninguna degradación o
formación de calcitonina. Hasta ahora, la cuantificación de PCT se realiza
exclusivamente en suero. Para ello se utiliza una técnica consistente en marcar
anticuerpos monoclonales específicos de algunas regiones de la molécula con
ester de acridinium, que ha demostrado una alta sensibilidad y total
especificidad. La lectura de la reacción se hace por luminiscencia, lo que
facilita el resultado en menos de dos horas y con una mínima muestra de suero o
plasma (20 microlitros). En condiciones de normalidad los valores de PCT sérica
son inferiores a 0,1 µg/L salvo en los 2-3 primeros dias de vida, momento en
que se encuentran las concentraciones más elevadas (1-15 µg/L) (10,18,19).
Se han observado tasas elevadas de PCT en el curso de infecciones
generalizadas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. En caso de infección
bacteriana invasiva, los niveles séricos se muestran muy elevados; mucho menos
cuando la infección es localizada. En caso de bacteriemia la sensibilidad es
superior al 95% para un valor de corte de 2 µg/L. En el caso de las ITU, donde
el problema no es el diagnóstico sino la previsión de las lesiones renales, el
corte discriminativo es mucho más bajo: 0,5-0,6 µg/L. A pesar de ello hasta un
70% de los casos presentan valores de PCT superiores a 1,5 µg/L. Los valores de
PCT sérica observados en infecciones virales han sido bajos. Sobre un total de
200 infecciones virales comprobadas, menos del 5% de los casos cursaron con PCT
superiores a 2 µg/L y todos ellos se mantuvieron por debajo de 5 µg/L (19).
Hasta el momento, dos grupos de trabajo (18,20) han estudiado el
comportamiento de la PCT en la pielonefritis aguda del niño. Ambos han llegado
a la conclusión de considerar a la PCT como el único marcador que se
correlaciona con la intensidad de las lesiones renales. Ni la IL-6 ni la PCR
sericas determinadas al ingreso mostraron variaciones predictivas de lesiones
secuelares. Los niños con PCT al ingreso baja (<0,5 µg/L) tuvieron mínimo
riesgo de desarrollar lesiones escintigráficas. La tasa de falsos negativos fue
inferior al 10%. Su utilidad en el diagnóstico de las ITU febriles parece
prometedor si tenemos en cuenta que la PCT ha sido el único marcador que ha
mostrado correlación positiva con la intensidad de las lesiones renales
pielonefríticas detectadas por gammagrafía renal Tcc99 DMSA. Comparativamente
con la PCR la sensibilidad y especificidad para predecir el riesgo de lesión
renal en el momento del ingreso fue del 100% y 26,1% respectivamente para la PCR,
mientras que la PCT ofreció una sensibilidad algo más baja (70,3%) pero una
especificidad sensiblemente más alta (82,6%) (10,18,20).
Por otra parte se ha comprobado que la PCT tiene un importante valor pronóstico,
ya que cuando el tratamiento se muestra eficaz, el descenso de los niveles séricos
del marcador es muy rápido (19,20).
Por la experiencia acumulada hasta la fecha, se puede afirmar que la PCT puede ser, en el contexto inflamatorio, un marcador específico y precoz de infección, particularmente bacteriano. Parece mostrarse superior a la PCR y la IL-6, considerados como los marcadores biológicos clásicos, y más específica que la PCR para el diagnóstico de infección bacteriana y con un mejor valor predictivo positivo. Su elevación, que se correlaciona con la gravedad de la infección bacteriana sistémica, puede tener además un valor pronóstico.
A pesar de ello es necesario profundizar en el estudio de este nuevo
marcador para dar respuesta a los numerosos interrogantes planteados.
Desconocemos todavía por qué la PCT no aumenta o lo hace sólo moderadamente
en situación de infección bacteriana localizada.
Por otra parte, no existe un valor de corte de PCT que permita, con una
especificidad del 100%, diferenciar la etiología infecciosa de la no
infecciosa. Los valores medios reportados en la literatura varían de 0,2 a 10
µg/L en función del tipo de patología estudiada. Este valor es todavía más
dificil de precisar en la edad pediátrica.
Nuevos marcadores.-
Recientemente se ha señalado la utilidad diagnóstica del complejo
elastasa-alfa-1-antitripsina de los polimorfonucleares como marcador de afectación
renal. Un reciente trabajo realizado en Grecia (21) ha comprobado una elevación
de este marcador en los enfermos con pielonefritis aguda confirmada por la
afectación en la gammagrafía renal, en contraste con lo que ocurre en los
pacientes con ITU y gammagrafía renal normal y niños control, que muestran
valores normales. En su experiencia, este marcador ofrece una sensibilidad del
96% y una especificidad del 50% tomando como punto de corte el P95.
La alfa-1 microglobulina urinaria, determinada mediante inmunonefelometría,
se ha estudiado también como marcador de pielonefritis aguda por Everaert y
col. (22). El trabajo, realizado en 62 niños con ITU, todos ellos mayores de 3 meses
de edad, ha demostrado que el cociente alfa-1 microglobulina/creatinina ofrece
una alta sensibilidad (98%) y especificidad (100%) para detectar lesiones en el
DMSA en fase aguda; por otra parte este cociente es significativamente más alto
(p<0.02) cuando las lesiones pielonefríticas son bilaterales.
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