DENSIDAD MINERAL OSEA EN LA HIPERCALCIURIA IDIOPATICA EN LA EDAD PEDIATRICA

VM. García Nieto, Mª D. Rodrigo Jiménez*, M. Monge Zamorano**

Unidades de Nefrología Pediátrica del Hospital Nuestra Sra. de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife y del * Hospital Son Dureta, Palma de Mallorca. ** Centro de Salud de Los Silos-Buenavista (Tenerife)

 

1. Introducción           

La hipercalciuria idiopática (HI) es un trastorno autosómico dominante que se manifiesta en la edad adulta en forma de litiasis renal(1) y en niños, además, mediante síntomas diversos como hematuria, dolor abdominal, infección urinaria o síndrome miccional(2-3) . A principios de los 70, se empezó a clasificar a los pacientes con litiasis hipercalciúrica en absortivos (con PTH normal o inhibida) o renales (con PTH elevada)(4). Más tarde se supo que, en realidad, la HI de origen renal era mucho más infrecuente que la de origen intestinal. No obstante, la comprobación de la existencia de hiperparatiroidismo secundario en algunos pacientes con HI hizo sospechar, inicialmente, que podrían tener una reducción de la densidad mineral ósea (DMO)(5) . En 1976, Alhava et al. comprobaron la existencia de osteopenia en algunos pacientes adultos con litiasis renal(6). Desde entones numerosos trabajos han descrito el hallazgo de reducción de la DMO en pacientes con HI tanto adultos como niños.

 

2. Patogenia de la osteopenia en pacientes con HI

La patogenia de la pérdida de DMO en pacientes con HI es muy compleja de lo que es testigo el gran número de factores causales implicados y la existencia de hallazgos divergentes en las biopsias óseas.

2.1. Hormonas relacionadas con el metabolismo del calcio

Como se ha dicho más arriba, el hiperparatiroidismo secundario es raro en la HI (5). Teóricamente, debe obedecer a un balance negativo de calcio, bien por defecto de la reabsorción tubular renal del mismo (quizás, asociado a pérdida renal de sodio) o bien, por una ingesta reducida de alimentos ricos en calcio cuando se observan recomendaciones dietéticas estrictas e inadecuadas. En ambos casos, la pérdida de DMO sería secundaria al aumento de resorción ósea que favorece la PTH.   

En la HI se ha descrito con frecuencia una elevación de los niveles de calcitriol (7).. El calcitriol tiene un efecto paradójico sobre el hueso, de tal modo que también tiene un efecto resortivo al estimular la actividad osteoclástica. Nosotros, en niños con HI y osteopenia, comprobamos una correlación negativa entre los niveles de calcitriol y el valor Z de la DMO(8).

2.2. Factores nutricionales

Las dietas inadecuadas en calcio, como se ha dicho anteriormente, pueden favorecer la aparición de osteopenia(9). Además, el exceso en la ingesta de proteínas también puede tener un efecto directo sobre la DMO y favorecer la aparición de hipercalciuria. Ya en 1968, Wachman y Bernstein sugirieron que una alta ingesta proteica podía favorecer el desarrollo de osteoporosis. Unos años después, Walker y Linksweiler observaron una relación directa entre una dieta rica en proteínas y la aparición de hipercalciuria.  Bataille, Hess et al. han atribuido la reducción de DMO observada en algunos de sus pacientes, al incremento en la acción buffer del hueso debido al intercambio de los iones calcio por el exceso de iones hidrógeno que aportaría una dieta rica en proteínas de origen animal(10,11). Finalmente, Krieger y cols. han demostrado experimentalmente, además, que la acidosis metabólica no sólo estimula  la actividad osteoclástica sino que también inhibe la actividad osteoblástica.  Se ha sugerido que un exceso en la ingesta dietética de sal pudiera ser la causa de la HI. Desde hace años se sabe que el sodio dietético incrementa la excreción urinaria de calcio debido  a  la íntima asociación entre los mecanismos tubulares renales involucrados en la reabsorción de estos iones.  Se ha sugerido que el mecanismo responsable, en este caso, sería renal, puesto que la expansión del volumen extracelular que favorece una dieta rica en cloruro sódico, inhibiría consiguientemente la reabsorción tubular de calcio. Por otra parte, se ha demostrado que variaciones extremas en la ingesta de sodio pueden artefactar el diagnóstico del subtipo de HI. 

2.3. Citocinas

En 1990, Pacifici et al. demostraron la existencia de un incremento de la actividad de la interleucina-1ß  (IL-1ß) de origen monocitario, que relacionaron, dado su efecto resortivo, con la reducción de la DMO observada en pacientes con la variedad de HI que se mantiene en ayunas (fasting hypercalciuria)(12). Esos resultados han sido confirmados por otros autores. Weissinger et al. han postulado una teoría patogénica de la HI y de la propia pérdida de DMO basada en esos hallazgos(13). La síntesis de otras citocinas como el factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) y el factor estimulante de los granulocitos macrófagos (GM-CSF) también está incrementada en la HI.

2.4. Varios

La eliminación urinaria de PGE2 está incrementada en la HI, de la que se ha comunicado que se trata de un fenómeno primario en la enfermedad(14). La PGE2, puede estimular la síntesis de calcitriol y tiene también un efecto resortivo directo a nivel óseo. El uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas reduce notablemente la calciuria en pacientes con HI. En fin, el déficit de fosfato que también puede existir en la HI, es otro factor que se ha implicado en la reducción de DMO de estos pacientes.

 

3. Biopsias óseas

Varios de los factores implicados en la pérdida de mása ósea, indicados más arriba, tienen una acción resortiva(15). Por ello, en las biopsias óseas realizadas a pacientes con HI debe esperarse el hallazgo de un incremento de la actividad osteoclástica. No obstante, en algunas series se ha descrito la situación contraria, es decir, reducción de la actividad osteoblástica. Esta se ha atribuido al déficit de fosfato(16), aunque podría estar involucrado el “hipoparatiroidismo funcional” que tienen algunos de estos pacientes (niveles de calcemia cerca del límite alto de la normalidad). En todo caso, en los casos de osteopenia y HI existe un desacoplamiento entre la formación y la resorción de hueso(8,17).

 

4. Osteopenia en niños

En 1992, Perrone et al. presentaron la primera serie de niños con HI a los que se les realizó densitometría ósea(18). Comprobaron la existencia de osteopenia lumbar en el 20% de sus pacientes. Esos mismos autores, en un estudio de seguimiento de 5 años en el que participaron 46 niños, encontraron valores significativamente más reducidos del valor Z de la DMO a nivel lumbar y femoral en aquellos pacientes con hipercalciuria mantenida en relación con los que tenían hipercalciuria controlada o intermitente. En estudios posteriores, se  ha estimado que la frecuencia de osteopenia en niños con HI es del orden del 30-40% (8,19,21).

 

5. Influencia de los alelos del receptor de la vitamina D (VDR) en la DMO de niños con HI

Diversos estudios realizados en los últimos años han sugerido la existencia de una posible asociación entre los polimorfismos del gen del receptor de la vitamina D y la DMO(20). El genotipo se estudia en el DNA aislado de leucocitos periféricos utilizando la enzima de restricción Bsm I. Se ha descrito que el genotipo homocigoto BB se asociaría con mayor frecuencia con osteopenia, a la inversa que el genotipo homocigoto bb, con una influencia intermedia para el genotipo heterocigoto Bb(20). Nosotros, no hemos encontrado relación entre los alelos de VDR y la DMO en niños con HI. Aunque en los pacientes BB el valor Z de la DMO fue más reducido (-0,98±1,03; 46,1% con osteopenia), las diferencias no fueron significativas en relación con los grupos bb (-0,78±0,72; 40% con osteopenia) y Bb (-0,78±0,93; 40,4% con osteopenia) (19). Por otra parte, la excreción urinaria de calcio medida después de cinco días de exclusión de productos lácteos, fue más baja en el grupo bb (3,5±1,4 mg/kg/día; 31% de los niños con HI independiente de la dieta) en relación con el grupo BB (4,8±1,8 mg/kg/día; 70% con HI independiente de la dieta) (p<0,05). Los valores de calciuria en los pacientes Bb fueron intermedios (4,2±1,5 mg/kg/día). Estos datos sugieren que los subtipos de HI independiente y dependiente de la dieta son probablemente la misma entidad. La diferente respuesta a la exclusión de los productos lácteos estaría relacionada con los alelos del VDR(19). 

 

6. Densidad mineral ósea en niños y en sus padres, ambos afectos de HI

Aunque está bien documentado que los factores ambientales contribuyen en la DMO, estudios familiares han demostrado que los factores genéticos pueden tener también un importante papel en la masa ósea.  Estos hallazgos han conducido a la creencia de que la osteoporosis puede ser atribuible no sólo a una excesiva pérdida ósea en la postmenopausia y en la vejez, sino también a la consecución de un pico de masa ósea relativamente bajo durante el crecimiento y en edades medias de la vida. Nosotros, hemos determinado la DMO a niños con HI y a sus padres de los que han heredado el trastorno(21).

Estudiamos a 95 niños (40V,55M) con una media de edad de  9,2±3,7 años (rango: 3,1 a 20,7) y a 95 padres (31V,64M) con una media de edad de 37,1±5,3 años (rango: 26,0 a 49,0). En el grupo de padres, únicamente se incluyeron a los varones con menos de 49 años y a las mujeres con menos de 45. La mayoría de ellos eran asintomáticos (73,7%) puesto que, salvo los que habían expulsado cálculos, los demás fueron diagnosticados después que sus hijos. Sin embargo, la mayoría de los niños eran sintomáticos (88,2%), siendo los síntomas y signos más importantes dolor abdominal, infección urinaria y microlitiasis ecográfica. En los niños, el valor Z de la DMO a nivel lumbar fue –0,79±0,91 (rango: -2,55 a 1,39). En los adultos, el valor Z de DMO a nivel lumbar fue –0,53±0,97 (rango: -2.9 a 1.61) y a nivel femoral fue –0,75±1,09 (rango:-2,55 a 1,93). Se detectó osteopenia en el 42,1% de los niños (20V,20M) y en el 40% de los padres (12V,26M) (11 a nivel lumbar, 13 a nivel femoral y 14 en ambas localizaciones). Después de ajustar por la edad, el valor Z de la DMO a nivel lumbar fue significativamente más bajo en los niños y en los padres varones comparados con las mujeres. Este hallazgo no se observó a nivel femoral(21).

Puesto que la afectación ósea es una manifestación más de la enfermedad, era esperable encontrar osteopenia tanto en los niños como en sus padres de los que habían heredado el trastorno. Como muchos de éstos eran asintomáticos, no se puede atribuir la reducción de DMO a una posible dieta restringida en calcio, como se ha sugerido en algunas series de pacientes adultos con litiasis(9). Es interesante discutir el hecho de que la frecuencia de osteopenia haya sido similar en niños y adultos con HI y por tanto, aparentemente, no progresiva. Por tanto, se podría formular la hipótesis que la pérdida de DMO que se produce en la infancia no se recupera con posterioridad. No obstante, hemos observado como algunos niños con HI y osteopenia moderada normalizan la DMO al llegar a la adolescencia, seguramente, por el efecto positivo de las hormonas sexuales sobre la masa ósea. A la inversa, en un estudio horizontal realizado en niños y adolescentes con HI, comprobamos una relación negativa entre el valor Z de la DMO y la edad(8). Son necesarios estudios longitudinales a largo plazo, a partir de la infancia, en pacientes con HI que no reciban tratamiento farmacológico, para que se pueda definir el comportamiento de DMO a lo largo de la vida. Es llamativa la observación de que los niños y los padres varones tienen valores de DMO más bajos comparados con las mujeres con HI. En pacientes varones, tanto la osteoporosis idiopática juvenil como la osteoporosis primaria del varón joven se acompañan con mucha frecuencia de hipercalciuria. Puestos que ambas entidades son de etiología desconocida, nosotros planteamos la hipótesis de que en realidad algunos de esos pacientes deben estar, en realidad, afectos de formas extremas de HI. No obstante, mientras no se descubran las anomalías genéticas causantes de la HI no se podrá demostrar esa hipótesis.

La cuestión de si la osteoporosis del adulto se inicia en la infancia no está resuelta, pero nuestros datos sugieren que algunos pacientes con HI tienen una alta tendencia a la osteopenia probablemente porque alcanzan un bajo pico de masa ósea. En algunos casos, ésta se recuperaría en la adolescencia. En cambio, en otros pacientes se mantendría o se incrementaría la pérdida de DMO con lo que se podría alcanzar una osteoporosis “prematura” en edades posteriores de la vida. La identificación de individuos con riesgo genético de osteoporosis podría ofrecer oportunidades para influir en la DMO  antes de llegar a las consecuencias irreversibles de la osteoporosis.

 

7. Tratamiento de la osteopenia

Inicialmente, los pacientes deben ser sometidos a tratamiento dietético,  especialmente con una dieta baja en sal y en proteínas de origen animal(10,11), que pueden tener una acción negativa sobre la masa ósea. Además, deben ser estimulados a incrementar el ejercicio físico, sobre todo deportes en los que se salta y ejercicios de carga.     

Las tiazidas constituyen el tratamiento farmacológico mas habitual en niños con HI. Estos fármacos tienen un efecto positivo en el balance cálcico y reducen  la calciuria al favorecer un aumento en la reabsorción tubular renal distal de calcio(22).  Además, se ha descrito un efecto positivo sobre la DMO al inhibir la resorción ósea(23). La dosis a usar es la mínima necesaria para normalizar la calciuria (1-2 mg/Kg/día de hidroclorotiazida en una sola dosis, por las mañanas). No obstante, además de las complicaciones bioquímicas observadas en el tratamiento prolongado con estos fármacos (hipopotasemia, hiperuricemia, hipomagnesemia, elevación de los niveles de colesterol total y LDL), se ha descrito una  atenuación de su efecto sobre la calciuria en pacientes con HI, especialmente en aquellos con el subtipo absortivo, que es el mas frecuente en niños. Aunque nuestra experiencia es distinta, en algunas series no controladas se ha observado un incremento de la DMO en niños con HI tratados con tiazidas(24).

Recientemente, se han empezado a ensayar los bisfosfonatos en adultos con HI y pérdida de masa ósea. Estos fármacos son potentes inhibidores de la resorción ósea. Con alendronato, se ha descrito reducción de la calciuria y mejoria de la densidad mineral ósea a nivel lumbar, aunque no a nivel femoral(25). En otra serie, el etidronato mejoró la masa ósea a nivel lumbar, aunque sin modificar la calciuria ni la densidad mineral ósea femoral. No está aprobado el uso de bisfosfonatos en niños, aunque se ha empezado a utilizar el pamidronato en pacientes con hipercalcemia o con osteogénesis imperfecta y en adolescentes con osteoporosis idiopática juvenil.

 

 

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